Методы восстановления в химической технологии БАВ
Восстановление и окисление являются неразрывно связанными процессами. Если одно из участвующих в реакции веществ восстанавливается, то другое окисляется. Поэтому отнесение одних реакций к реакциям окисления, а других – к реакциям восстановления связано с тем, какое вещество является в данном случае целевым продуктом.
Восстановлением называют процесс, в результате которого атом или группа атомов приобретают электроны. Наоборот, окисление заключается в потере электронов.
Более точно, речь идет об изменении плотности электронного облака, которое окружает рассматриваемую группировку атомов. При восстановлении оно увеличивается, а при окислении уменьшается. Примером может служить реакция между ионом иода и молекулой хлора:
Для определения величины электронного облака у атома или группы атомов пользуются понятием «степень окисления».
В окислительно-восстановительных процессах наряду с перераспределением электронного облака молекулы, обычно изменяется и её состав. Например, при восстановлении двойной связи молекула приобретает два атома водорода:
а при восстановлении спиртов или нитросоединений молекула теряет атомы кислорода:
Многочисленные методы восстановления и окисления можно разделить на четыре группы: химические, каталитические, электролитические и биохимические (микробиологические). Все эти методы находят широкое применение в фармацевтической промышленности
Химические методы
Химические методы восстановления можно разделить на несколько групп по типу восстановителя.
1. Восстановление металлами и солями металлов
1.1. Восстановление натрием
А) Восстановление натрием в спирте (по Буво - Блану) используется для восстановления сложных эфиров карбоновых кислот до соответствующих спиртов. Наибольшее значение метод имеет в синтезе высших алифатических спиртов, получить которые другим путем трудно. У многоосновных кислот восстанавливаются только этерифицированные карбоксильные группы.
Суммарное уравнение реакции имеет вид:
Механизм восстановления можно представить следующим образом:
Выход целевых продуктов, как правило, не превышает 80%. Потери обусловлены непосредственной реакцией между натрием и спиртом. Выделяющийся водород неактивен, а образующиеся алкоголяты вызывают конденсацию и переэтерификацию и образование высококипящих побочных продуктов.
Методика восстановления по Буво и Блану простая, но опасная.
К кипящей смеси сложного эфира и пятикратного количества абсолютного спирта порциями добавляют кусочки металлического натрия, взятого в небольшом избытке. После загрузки всего натрия и необходимой выдержки, реакционную массу выливают в воду для разложения образовавшихся алкоголятов. Спирт отгоняют, а продукты реакции извлекают экстракцией.
Отвод тепла является сложной технической проблемой, т.к. тепловой эффект реакции очень высок (520 кДж/моль). Необходимо обязательно использовать хорошо действующий (эффективный) обратный холодильник. Чтобы облегчить задачу охлаждения реакционной массы и снизить опасность процесса, можно поднять температуру процесса заменой этилового спирта высококипящими спиртами, включая амиловый. Так, восстановление диэтилового эфира себациновой кислоты проводят в 1-бутаноле.
Диэтиловый эфир себациновой кислоты растворяют в безводном бутиловом спирте, затем при 70°С и энергичном перемешивании в несколько приемов добавляют натрий. Температуру поднимают до 100-125°С. Выход продукта 72%.
Для снижения опасности восстановления этилового эфира дифенилпропионовой кислоты в производстве дифрила порядок загрузки реагентов обратный, а именно, спиртовой раствор эфира прибавляют к натрию:
Это позволяет полностью использовать металлический натрий, который при стандартном способе может частично не прореагировать и остаться в реакционной массе, что создает опасность при разбавлении реакционной массы водой.
Б) Восстановление натрием в жидком аммиаке - применяется для восстановления:
а) сложных эфиров до спиртов (лучше, чем по методу Буво-Блана)
б) алкинов до олефинов (при этом тройная связь на конце цепи не восстанавливается)
в) органических галогенидов, которое идет в двух направлениях:
Механизм аналогичен механизму восстановления по Буво-Блану
Щелочные металлы (калий, натрий и литий) хорошо растворяются в аммиаке и позволяют работать в широком интервале концентраций. Низкая степень диссоциации аммиака делает возможным восстановление соединений, которые гидролизуются в воде. Аммиак с натрием может образовывать амид, но в отсутствие катализаторов и при наличии соединений, способных восстанавливаться, этот процесс практического значения не имеет.
Для ведения процесса необходима специальная аппаратура, т.к. температура кипения аммиака очень низка (-33,5°С). При более высокой температуре реакцию проводят в автоклаве. Для достижения гомогенности смеси необходимо энергичное перемешивание.
В) Восстановление амальгамой натрия (раствором натрия в ртути)
Амальгама натрия не только раствор натрия в ртути. Ртуть образует со щелочными и щелочноземельными металлами меркуриды МеHgx (например, NaHg2, KHg2, MgHg).
Амальгама, содержащая меньше 1,25% натрия, при комнатной температуре жидкая. При более высокой концентрации натрия амальгама при комнатной температуре становится твердой и ее можно измельчать механически.
Процесс растворения натрия в ртути ведут под слоем толуола и в атмосфере азота, чтобы предохранить теплую амальгаму от воздействия кислорода воздуха. Следует отметить, что процесс растворения натрия в ртути является экзотермичным. Отвод тепла реакции вызывает определенные трудности, т.к. использование воды в качестве хладагента исключено. Обычно получение амальгамы проводят при 40-50°С, получая таким образом 2-3%-ую амальгаму.
Наиболее чистую жидкую и однородную амальгаму, содержащую до 0,5% натрия, получают электролитическим методом.
Амальгамой натрия восстанавливают:
а) сопряженные двойные связи (но не изолированные)
б) отдельные представители аренов, например, фталевые кислоты, ароматические полициклические углеводороды (до ди- или тетрагидропроизводных).
в) карбонильную группу в альдегидах и кетонах до соответствующих спиртов (очень легко!).
г) Нитро- и другие азотсодержащие группы (очень легко), но практического значения этот метод не получил вследствие наличия более доступных восстановителей.
Механизм восстановления амальгамой натрия - ионный. В адсорбционном слое на поверхности металла к молекуле субстрата присоединяются один или два электрона. Затем образующиеся анионные радикалы или двухзарядные анионы соединяются с протонами:
Методика восстановления: субстрат растворяют или суспендируют в спирте или воде, т.к. амальгама натрия реагирует с водой медленно. Для ускорения реакции в некоторых случаях применяют органические растворители, смешивающиеся с водой и спиртом, для лучшего растворения субстрата, или эмульгирующие средства. К смеси постепенно добавляют избыток амальгамы (25-40% от теоретического). После полного разложения амальгамы, выделившую ртуть отделяют декантацией и промывают водой или спиртом.
Скорость, а иногда и состав продуктов восстановления зависят от величины рН, которая по ходу реакции повышается, при этом скорость реакции замедляется. Точный и непрерывный контроль значения рН осуществляют потенциометрически. Величину рН регулируют пропусканием СО2.
1.2. Восстановление оловом и хлоридом олова (II)
– простой и давно известный способ восстановления нитро-, нитрозо-, гидроксиамино-, азо- и диазо групп. Он широко применяется в лабораторной практике, но не в промышленности (по экономическим соображениям).
A) Восстановление оловом особенно удобно для превращения ароматических нитросоединений (а также нитрозосоединений и алкилгидроксиламинов) в амины, которые находят широкое применение в качестве промежуточных соединений при синтезе фармацевтических препаратов. Восстановление протекает ступенчато через ряд промежуточных соединений:
Уравнение процесса:
Образующийся первоначально хлорид олова (II) может взаимодействовать с нитросоединениями в качестве восстановителя:
Восстановление оловом. К раствору или суспензии нитросоединения в концентрированной соляной кислоте, взятой в небольшом избытке, добавляют порциями гранулированное олово. Реакцию начинают, осторожно нагревая на водяной бане реакционную смесь после загрузки первой порции олова. Если загрузить много олова, реакция начнется слишком бурно и потребуется быстрое охлаждение реакционной массы для предотвращения ее выброса. Реакцию, как правило, ведут, поддерживая спокойное кипение реакционной массы (обратный холодильник) до получения прозрачного раствора. Затем быстро фильтруют горячий раствор от не прореагировавшего олова через фильтр, устойчивый к действию соляной кислоты. Фильтрат, содержащий амин в виде комплексной соли с хлоридами олова, подщелачивают аммиаком или щелочью. Если продукт реакции перегоняется с водяным паром, то его отгоняют прямо из реакционной массы. В других случаях амин экстрагируют подходящим растворителем.
Б) Восстановление хлоридом олова (II) позволяет оказать более сильное и специфическое восстанавливающее действие и часто дает лучшие результаты, чем восстановление металлическим оловом.
Хлорид олова (II) восстанавливает нитро- и азосоединения до аминов, соли диазония до арилгидразина, избирательно восстанавливает нитрогруппы в полинитро-, гетероциклических и галогеннитросоединениях:
Наиболее отчетливо избирательность восстановления проявляется в трехзамещенных производных бензола с двумя нитрогруппами в положениях 2 и 4 относительно третьего заместителя. Так, в 2,4-динитротолуоле хлорид олова восстанавливает нитрогруппу в положении 2, практически не затрагивая нитрогруппу в положении 4.
Метод позволяет вести восстановление в гомогенной среде, т.к. хлорид олова растворяется в воде и в этиловом спирте. Благодаря этому восстановление идет быстро, с хорошими выходами и при низких температурах, хотя реакцию можно вести и при температуре кипения. Проведение восстановления хлоридом олова не вызывает особых затруднений и в основном не отличается от методики восстановления оловом. Порядок загрузки реагентов особой роли не играет.
Регенерацию олова лучше всего осуществлять электрохимическим методом. Этот способ позволяет вернуть в цикл практически все олово. В лабораторной практике иногда пользуются осаждением олова в виде нерастворимого сульфида при пропускании сероводорода через реакционную массу.
1.3. Восстановление цинком
Восстановление цинком в промышленности проводят как в кислой, так и щелочной среде. Для восстановления используют также амальгаму цинка.
А) Цинк в кислой среде восстанавливает: карбонильные соединения до спиртов, аренсульфохлориды до тиофенолов, двойную связь в -ненасыщенных карбонильных соединениях, однако практическое значение имеет лишь восстановление нитро-, нитрозо- и других азотсодержащих групп – до соответствующих аминов.
В синтезе сарколизина цинковой пылью в солянокислой среде восстанавливают "азлактон", после чего образующейся бензоилсарколизин гидролизуют:
Восстановление в среде муравьиной кислоты может сопровождаться формилированием образующейся аминогруппы:
Б) Цинк в щелочной среде восстанавливает:
а) карбонильные соединения до спиртов
б) галогенопроизводные в углеводороды
в) нитроарены в азо-, гидразосоединения и далее в амины:
При получении гидразосоединений обычно используют цинковую пыль, которая обладает большой удельной поверхностью, и загружают её на 10-15% больше теоретически рассчитанного количества. Едкий натр в реакции практически не расходуется, т.к. образующийся цинкат в условиях реакции гидролизуется, давая гидроксиды цинка и натрия. Поэтому щелочи берут в 5-100 раз меньше, чем необходимо по теории.
Высокая концентрация щелочи может привести к образованию амина наряду с гидразосоединением. Однако при недостаточной щелочности восстановление идет вяло. Поэтому процесс разделяют на две стадии. Сначала ведут восстановление в концентрированной щелочи при 80-90°С до образования азокси- и азосоединений, причем цинковую пыль и щелочь строго дозируют. Затем образовавшиеся соединения восстанавливают новой порцией цинковой пыли, но уже в разбавленном растворе щелочи при 65-70°С.
При восстановлении контролируют температуру, рН среды и окраску раствора. Образующиеся в процессе восстановления азосоединения имеют интенсивную окраску, а при дальнейшем восстановлении они дают неокрашенные гидразосоединения. Реакцию прекращают сразу после обесцвечивания раствора, так как дальнейшее восстановление может привести к появлению аминов в реакционной массе.
Гидразосоединение выпадает в виде осадка вместе с гидроксидом цинка. Гидроксид растворяют осторожным подкислением реакционной массы до нейтральной реакции и гидразосоединение отфильтровывают.
Для успешного проведения восстановления необходимо энергично перемешивать довольно вязкую массу, в которую для уменьшения вязкости иногда добавляют органические растворители. При этом продукты реакции переходят в раствор, что облегчает их выделение.
Восстановление нитросоединений цинком в щелочной среде проводят в стальных или чугунных аппаратах с якорной мешалкой и рубашкой.
В) Амальгама цинка в соляной кислоте (метод Клемменсена) замещает кислород карбонильной группы двумя атомами водорода:
Реакция проходит при нагревании в водно-спиртовых средах, в некоторых случаях в среде уксусной кислоты или в инертных растворителях.
Гидроксисоединения в этих условиях не восстанавливаются, что свидетельствует о том, что восстановление СО-группы проходит не через стадию образования спирта
1.4. Восстановление железом
А) Железо в присутствии электролитов - восстанавливает ароматические нитросоединения до соответствующих аминов (один из распространенных промышленных методов). При этом одновременно протекает четыре реакции:
Скорость процесса восстановления лимитируется первой стадией, которая аналогична процессу влажной коррозии железа. Поэтому восстановление ведут в среде электролита, как правило, в слабокислой среде. При повышении величины рН среды скорость реакции уменьшается. При рН > 12 процесс практически прекращается.
Электролиты вводят в реакционную массу в готовом виде (хлорид аммония) или получают в самом реакторе при протравливании чугунной стружки соляной кислотой. Наиболее активным электролитом является хлорид аммония, менее активным хлорид железа (II), сульфат аммония и т.д.
Для восстановления лучше всего использовать стружку серого чугуна, которая является отходом металлообрабатывающих производств. Активность серого чугуна объясняется возникновением в присутствии электролитов гальванической пары на границе раздела: железо - графит. Вследствие зернистого строения серый чугун в процессе восстановления распадается на мелкие частицы, что ведет к ускорению реакции.
Чугунная стружка должна быть специально подготовлена для реакции. После измельчения и просева, а также удаления пыли, чугунную стружку обезжиривают и протравливают небольшим количеством соляной кислоты, что увеличивает ее активность вследствие образования хлоридов.
Процесс восстановления чугунной стружкой ведут при температуре кипения реакционной массы. Обогрев чаще всего производят острым паром.
Обычно к нагретой до температуры кипения суспензии чугунной стружки в растворе электролита постепенно загружают нитропродукт. Каждую следующую порцию вводят лишь после того, как прореагирует предыдущая. В некоторых случаях порядок загрузки может быть изменен.
Если получающийся амин летуч с водяным паром, то часть его отгоняется во время процесса с водяным паром. Смесь паров воды и амина конденсируется в холодильнике, после чего поступает в отстойник для разделения. Остальную часть амина отгоняют с водяным паром после окончания процесса восстановления и подщелачивания реакционной массы. Иногда предварительно выделившийся амин сифонируют после отстаивания реакционной массы в редукторе. Амины, плохо перегоняющиеся с водяным паром, экстрагируют из реакционной массы органическими растворителями.
В производстве восстановление проводят в стальных или чугунных аппаратах (редукторах), футерованных диабазовой плиткой на кислотоупорной замазке и снабженных мешалкой (лопастной или сошниковой) и барботером для подачи острого пара.
Этот метод используют при производстве анестезина, новокаина, дифенилсульфона и ряда других препаратов:
Достоинства метода: простота технологии, дешевизна сырья, высокий выход целевого продукта реакции. Недостатки: сокращение сырьевой базы и нестабильное качество чугунной стружки; трудности по утилизации образующегося шлама (фильтрация, транспортировка плохо фильтрующегося тяжелого и содержащего абразивные частицы осадка).
Б) Железные опилки в среде соляной или уксусной кислот - восстанавливают нитросоединения, азосоединения и альдегиды.
Процесс ведут при температуре кипения, медленно добавляя нитросоединение к суспензии железа в слабокислой водной или водно-спиртовой среде. Концентрация спирта может иметь большое значение. Наилучшие результаты получают при работе с железом, восстановленным водородом. Добавление небольшого количества хлорида никеля ускоряет реакцию.
В) Сульфат железа (II) в присутствии аммиака - восстанавливает нитрогруппу в молекулах соединений, содержащих и другие способные к восстановлению группы. Этот метод дает хорошие результаты при восстановлении ароматических нитрокарбоновых кислот и нитроальдегидов.
1.5. Восстановление алкоголятами алюминия (метод Меервейна-Понндорфа-Верлея)
Алкоголяты алюминия восстанавливают ароматические и алифатические карбонильные соединения в соответствующие спирты, не затрагивая другие функциональные группы.
Схема реакции:
Для восстановления обычно используют изопропилат алюминия в изопропиловом спирте; реже – этилат алюминия в этиловом спирте (для восстановления альдегидов).
Восстановление идет за счет спиртового радикала алкоголята, который окисляется до карбонильного соединения. Образовавшийся новый алкоголят алюминия может подвергаться алкоголизу под действием растворителя, благодаря чему регенерируется изопропилат алюминия. Поэтому алкоголяты выполняют в основном роль катализатора. Однако лучшие результаты получаются при применении алкоголята в количествах 1 и более моль на моль субстрата.
Целевой продукт (спирт) выделяют, обрабатывая образовавшийся алкоголят алюминия разбавленной серной кислотой. Выходы целевых продуктов обычно составляют 80-95%.
Альдегиды восстанавливаются значительно легче, чем кетоны из-за меньшего влияния пространственного фактора и большей электрофильности карбонильного атома углерода. Такие альдегиды как, например, фурфурол, восстанавливаются на холоду.
Процесс восстановления алкоголятами алюминия обратимый, поэтому обычно его проводят при нагревании с отгонкой низкокипящего компонента (ацетона), что способствует образованию целевого продукта.
Продолжительность реакции сильно зависит от природы субстрата. При слишком большой длительности процесса можно поднять температуру реакции, используя растворитель с более высокой температурой кипения (толуол, ксилол). Однако повышение температуры увеличивает скорость побочных реакций в большей степени, чем основной. Значительно ускорить реакцию и увеличить выход целевого продукта можно добавлением к реакционной смеси никеля Ренея или хлорида алюминия. При длительном процессе восстановления альдегида или при образовании неустойчивых на воздухе продуктов, через реакционную массу пропускают азот или водород.
Восстановление по Меервейну-Понндорфу используется при синтезе левомицетина, мезатона, фетанола и ряда других препаратов:
1.6. Восстановление гидридами металлов
Гидриды металлов, особенно алюмогидрид лития (LiAlH4) и боргидрид лития LiBH4 или натрия NaBH4, обладают сильными восстановительными свойствами и используются для восстановления полярных соединений, имеющих двойные связи углерод - гетероатом.
А) Алюмогидрид лития – комплексное солеобразное соединение с формулой LiAlH4-, которое медленно растворяется в эфирах с образованием новых коплексов – эфиратов.
Алюмогидрид лития восстанавливает:
карбонильные соединения, карбоновые кислоты и все их кислород и галогенсодержащие производные до спиртов, азотсодержащие производные и алифатические нитросоединения – до аминов, а также галогениды и спирты - до углеводородов.
По легкости восстановления субстраты можно расположить в следующем порядке: альдегиды > кетоны > эфиры > ангидриды > кислоты > нитрилы > амиды > нитрогруппы.
Алюмогидрид лития восстанавливает практически все связи углерод-гетероатом, но не двойные связи углерод-углерод. Такая селективность позволяет восстановить функциональные группы в ненасыщенных углеводородах.
Восстановление протекает в мягких условиях и обычно с высокими выходами. Добавление к алюмогидриду лития эквимолярного количества хлорида алюминия значительно увеличивает его восстанавливающее действие, что, по-видимому, связано с образованием гидрида алюминия и хлорида лития.
Восстановление алюмогидридом лития протекает в безводной среде, как правило, в эфире. Вместо диэтилового эфира в качестве растворителей можно использовать тетрагидрофуран, дибутиловый эфир, морфолин и др. Применение этих растворителей позволяет проводить восстановление при более высокой температуре, чем в диэтиловом эфире. Для увеличения растворимости субстрата эфиры иногда смешивают с бензолом или толуолом.
Работа с алюмогидридом лития требует особых мер предосторожности. Важно избегать контакта алюмогидрида лития с водой, так как это вызывает бурное разложение продукта с выделением немедленно воспламеняющегося водорода. Тщательное обезвоживание растворителей является обязательным условием для работы с алюмогидридом лития.
Алюмогидрид лития применяют:
а) для восстановления этилового эфира себациновой кислоты с лучшим выходом, чем в других методах (в синтезе противогрибкового препарата декамин):
б) в одном из способов синтеза пиримидиновой компоненты витамина В1:
в) в синтезе октадина:
г) в синтезе стероидных препаратов:
Б) Боргидриды натрия (калия) являются менее активными реагентами, чем алюмогидрид лития, но восстанавливают в таких полярных растворителях, как вода, метанол, пиридин, ацетонитрил. Они обычно восстанавливают только хлорангидриды кислот, карбонильные соединения и основания Шиффа.
Борогидриды натрия и калия широко используют для избирательного восстановления карбонильных групп в присутствии других функциональных групп и непредельных связей:
2. Восстановление соединениями серы
В промышленности применяются редко, т.к. имеются более удобные восстановители и утилизация сточных вод, содержащих вредные соединения серы (сероводород), вызывает серьезные трудности (недостаток). Впервые сульфид для этой цели применил Н.Н.Зинин, получивший анилин при восстановлении нитробензола сульфидом аммония.
2.1. Восстановление нитросоединений до аминов сульфидами щелочных металлов
Для этих целей используют - сульфид и полисульфиды натрия Na2Sn (n = 2, 3…) и гидросульфид (сульфгидрат) натрия NaHS.
Полисульфиды натрия получают нагреванием раствора Na2S с рассчитанным количеством серы:
Схемы реакций восстановления сульфидами щелочных металлов:
При восстановлении нитросоединений сульфидом натрия возрастает щелочность среды, что благоприятствует образованию азокрасителей и снижает выход целевого продукта и ухудшает его качество.
Восстановление трисульфидом Na2S3 проходит с выделением серы, освобождение от которой представляет значительные трудности.
Восстановление гидросульфидом и дисульфитом натрия значительно удобнее, однако, их приходится приготавливать перед использованием, насыщая водный или спиртовый раствор едкого натра рассчитанным количеством сероводорода либо сплавлением сульфида натрия с серой.
Методика восстановления. К нагретой до температуры 80-90°С или до кипения эмульсии или суспензии нитросоединения в воде постепенно, при сильном перемешивании приливают 15-25% раствор сульфида. Избыток сульфида должен составлять 20-40% (при полном восстановлении), а при частичном восстановлении – не более нескольких процентов. Длительность восстановления сильно зависит от температуры и обычно составляет несколько часов.
Амины выделяют: твердые нерастворимые – фильтрацией или центрифугированием (нутч-фильтры, центрифуги); жидкие нерастворимые - отстаиванием в делительных воронках; растворимые экстракцией или высаливанием.
Маточники обрабатывают кислородом воздуха для окисления оставшихся сульфидов до Na2S2O3. Полученный раствор тиосульфата упаривают и очищают активированным углем. Полученный горячий концентрированный раствор охлаждают и выделяют технический тиосульфат, который очищают перекристаллизацией.
Среда не является коррозионной, поэтому в качестве редуктора может быть использован стальной или чугунный аппарат с рубашкой и пропеллерной или турбинной мешалкой. Поскольку процесс проходит при кипении реакционной массы вследствие разложения сульфидов может выделяться сероводород и реактор должен быть оборудован обратным холодильником и системой улавливания сероводорода.
Восстановление ароматических нитросоединений сернистыми щелочами применяется в производствах о- и п-анизидинов, о- и п-фенетидинов, аминосалициловой кислоты, аминофенолов, м-нитроанилина (из м-динитробензола), 1-нафтиламина и др.
При восстановлении о-нитроанизола чугунной стружкой возникают значительные трудности при выделении продукта. Все эти трудности отпадают при восстановлении о-нитроанизола сульфидом или гидросульфидом натрия. Поэтому, несмотря на снижение выхода продукта до 86-87% и экологических трудностей, данный метод применяется в промышленности.
Достоинства метода: продукт реакции выделяется легче, технология проще, коррозия оборудования значительно меньше, большая селективность, чем при использовании чугунной стружки. Метод позволяет избирательно восстанавливать одну нитрогруппу в полинитросоединениях, не затрагивая остальные, либо все нитрогруппы, а в нитроазосоединениях восстанавливать нитрогруппу, не затрагивая азогруппы.
Недостатки: производство опасное, требуется особая герметизация оборудования, экологические трудности.
2.2. Восстановление нитрогруппы серой в щелочной среде.
Интересно тем, что в отдельных случаях (например, восстановление п-нитротолуола в производстве солютизона) проходит с одновременным окислением метильной группы до альдегидной:
2.3. Восстановление сернистой кислотой и ее солями
Сернистая кислота и ее соли являются мягкими восстановителями в водных и органических средах и восстанавливают: а) сульфохлориды до соответствующих кислот; б) хиноны - до гидрохинонов; в) нитрозосоединения - до аминосульфонатов; г) восстановление солей диазония до арилгидразинов:
Восстановление солей диазония является одной из наиболее важных реакций, осуществляемых с помощью сульфита натрия.
Обычно к свежеприготовленному (из NaOH и SO2) и охлажденному раствору сульфита приливают раствор соли диазония. Далее реакционную массу осторожно при перемешивании подкисляют соляной кислотой и нагревают на водяной бане. К концу реакции оранжевый цвет реакционной массы должен смениться на желтый. Небольшое количество образующихся смолообразных продуктов отфильтровывают, а из охлажденного фильтрата выделяют продукт.
Для восстановления диазосоединений можно использовать также гидросульфит или сернистую кислоту. Выход арилгидразинов обычно высок и достигает 90-95%.
2.4. Восстановление дитионитом натрия
Дитионистая кислота (H2S2O4) в свободном виде неустойчива и применяется в виде солей. Дитионит натрия восстанавливает дикетоны до гидроксипроизводных; алифатические нитросоединения – до оксимов, а ароматические – до аминов; а также очень легко и с высоким выходом азосоединения до аминов:
Реакцию обычно проводят в водном щелочном растворе при 40-90°С.
Каталитическое восстановление водородом
Восстановление органических соединений водородом в присутствии катализаторов приобретает с каждым годом все большее значение. Достоинствами метода являются: 1)универсальность; 2)высокая скорость процесса; 3)чистота получаемых продуктов и 4)простота их выделения, а недостатками, препятствующими широкому распространению этого метода, - 1)дефицитность применяемого электролитического водорода и катализаторов, 2)большая пожаро- и взрывоопасность процесса и 3)необходимость использования во многих случаях автоклавов.
Скорость восстановления водородом на поверхности катализатора (контактно-каталитического восстановления) зависит от структуры субстрата. Легкость гидрирования отдельных групп, как правило, уменьшается в следующей последовательности: двойные связи > нитро > карбонильные > нитрильные > ароматические и гетероциклические системы > гидроксильные > карбоксильные группы.
Это позволяет проводить избирательное гидрирование.
Направление и выход реакции зависят как от условия ведения процесса, так и от активности и метода приготовления катализатора. Активность катализаторов можно увеличивать или уменьшать, добавляя специальных вещества (промоторы и ингибиторы)
Чаще других используют металлические катализаторы, особенно металлы VIII группы периодической системы элементов, их окислы, сульфиды, хлориды. В зависимости от способа приготовления различают следующие виды катализаторов:
а) черни – очень мелкодисперсный металл, как правило, осажденный из раствора его соли восстановлением;
б) катализаторы Адамса – тонкоизмельченные платина или палладий, полученные восстановлением их оксидов водородом;
в) скелетные катализаторы (катализаторы Ренея) – получаются в виде пористой ("губчатой") массы из двойных сплавов (никеля, железа, меди или кобальта соответственно с алюминием или кремнием) путем растворения одного компонента сплава в кислоте или щелочи;
г) катализаторы на носителях – металл в виде черни, окислов или солей, осажденный на пористый носитель (пемза, силикагель, уголь, карбонаты щелочноземельных металлов и т.д.) для увеличения поверхности и уменьшения расхода дорогостоящего благородного металла;
д) окисные и сульфидные катализаторы – хромиты меди, цинка, сульфиды молибдена, вольфрама и др. устойчивые и относительно дешевые промышленные катализаторы.
Существует довольно большое число гипотез, пытающих объяснить закономерности каталитического восстановления водородом. Часть этих гипотез рассматривает прежде всего структуру катализатора, не касаясь вопроса о причинах образования хемосорбционной связи между реагентами и катализатором. Наоборот – электронные гипотезы катализа обращают основное внимание на природу и закономерности образования связей между реагентами и поверхностью катализатора в зависимости от электронного строения последних. Очевидно, однако, что роль катализатора заключается в активации реагентов – восстанавливаемого соединения и молекулярного водорода.
1. Восстановление на никелевых катализаторах
Никелевые катализаторы (катализатор Сабатье, никель Ренея и др.) и катализаторы на основе никеля (медно-никелевые, карбонат никеля и т.д.) широко применяют в синтезе лекарственных субстанций.
А) Непирофорный никелевый катализатор получают: разложением формиата никеля в среде парафина при температуре 250-270°С; восстановлением нитрата никеля водородом при высокой температуре (катализатор Сабатье) и др. методами:
Активность никелевого катализатора Сабатье зависит от температуры его приготовления. Оптимальная температура 300-320°С.
Восстановление по методу Сабатье и Сендерена ведут в газовой фазе, пропуская над никелем (или через слой катализатора) смесь водорода с парами восстанавливаемого вещества.
Б) Скелетный катализатор никель Ренея готовят из сплава никеля и алюминия, растворением алюминия в водной щелочи в виде алюмината (20%-ная щелочь при 50°С). Никель Ренея имеет специфическую пористую структуру и содержит большое количество сорбированного водорода и гидрида никеля. Он пирофорен (способен к самовозгоранию на воздухе), поэтому его хранят под слоем воды. Активность катализатора зависит от способа получения (концентрации щелочи, температуры, продолжительности выщелачивания и способа промывки) и при хранении катализатора уменьшается.
Восстановление водородом в присутствии никеля Ренея проводят под давлением в автоклавах, как правило, в спиртовой среде. Поскольку катализатор имеет большую плотность и быстро оседает на дно реактора, необходимо хорошее перемешивание. После окончания восстановления, о котором судят по количеству поглощенного водорода, катализатор отделяют фильтрованием, а спирт - отгоняют.
В) Никелевые катализаторы широко используют для восстановления самых разных соединений. Глубина восстановления зависит от условий ведения процесса и активности катализатора. Так, например, при восстановлении нитробензола водородом в присутствии никеля Ренея под давлением 1 атм. получают анилин, а при 95 атм. циклогексиламин:
Правильно выбранные условия реакции и активность катализатора никеля Ренея позволяют реализовать следующие процессы:
1. Восстановление изолированных кратных связей, не затрагивая ароматическую систему и другие функциональные группы ведут при 10 – 30 атм и температуре до 50оС:
- Восстановление тройной связи до двойной (в пиридине):
- Восстановление двойных связей:
2. Восстановление карбонильной группы на никеле Ренея до гидроксильной:
3. Восстановление азотсодержащих групп на никеле Ренея до аминогруппы (около 10-20 атм, 100оС):
4. Восстановление ароматического кольца ведут при 150 ± 30°С и давлении выше 70 атм, например, в синтезе ментола из тимола:
В аналогичных условиях восстанавливают производные пиридина:
Не смотря на сильные отличия условий восстановления, следует отметить, что ароматические кольца восстанавливаются наиболее трудно: при 70-100 атм и температурах выше 100оС. Остальные функции - при давлении до 30 атм и температурах ниже 100оС.
6. Восстановительное аминирование (реакция альдегидов и кетонов с аммиаком и водородом в присутствии никеля Ренея) используется в синтезах асалина, изопротана, бутамида, бензамона, фенамина и др.:
Метилбензилкетон, 12-15% водный аммиак и никель Ренея нагревают в автоклаве и при 60-65°С пропускают водород 1 час под небольшим давлением. Затем водород вытесняют азотом, катализатор отфильтровывают под слоем водного аммиака, фильтрат упаривают и получают техническое основание фенамина. Выход продукта 90-91%.
2. Восстановление на платиновых и палладиевых катализаторах
Платиновые и палладиевые катализаторы, обладая всеми достоинствами никелевых, значительно активнее их. Водородом в их присутствии восстанавливают почти все органические соединения, способные к восстановлению, причем часто при атмосферном давлении. Однако платиновые и палладиевые катализаторы дорогие и, из-за большой активности, обычные катализаторы обладают малой селективностью. Для изменения активности катализаторов и увеличения их селективности используют различные добавки.
Наиболее часто их применяют в виде платиновой или палладиевой черни, либо после осаждения металлов, их хлоридов и оксидов на носители – активированный уголь, пемзу, кремнезем, силикагель.
1. Нитрогруппа восстанавливается водородом в присутствии платиновой или палладиевой черни очень легко. В результате с почти количественным выходом образуются амины. Эта реакция была открыта М.М. Зайцевым (младшим братом знаменитого А.М. Зайцева) в 1872 г. Восстановление можно проводить как в паровой (газовой) фазе, так и в жидкой фазе.
2. Восстановление двойных или тройных связей в алифатических или алициклических соединениях протекает значительно легче восстановления аренов. В противоположность водороду в момент выделения каталитически активированный водород легче взаимодействует с изолированными двойными связями, чем с сопряженными. Очень чувствительны к действию активированного водорода соединения ацетиленового ряда. Вначале они восстанавливаются до этиленовых производных, а затем до насыщенных соединений.
Для избирательного восстановления тройной связи до двойной применяют катализатор Линдлара, который представляет собой палладий, осажденный на карбонате кальция с добавлением ацетата свинца. Процесс этот используется во многих химико-фармацевтических производствах, в том числе и в производстве витаминов Е и А:
3. Карбонильная и карбоксильная группы более устойчивы к восстановлению, чем алкены и алкины. Продуктами реакции являются соответствующие спирты. Для получения спиртов пригодны почти все упомянутые выше катализаторы.
Возможно каталитическое восстановление карбонильной группы до метиленовой (ср. метод Клемменсена).
4. При восстановлении с палладиевым катализатором цианогруппа может быть восстановлена до амина, простой эфир расщеплен, а галоген заменен на водород (PdCl2 на угле, PdO на карбонате кальция, Pd на угле):
5. Восстановление аренов идет наиболее трудно. Легкость восстановления ароматических углеводородов увеличивается с возрастанием числа конденсированных колец: бензол < нафталин < фенантрен, антрацен. Благодаря сходству ароматических и гетероароматических соединений последние гидрируются во многом аналогично. Однако пиридин в этом случае гидрируется легче бензола:
Полициклические соединения в зависимости от активности катализатора и условий ведения процесса гидрируются полностью или частично. Моноциклические соединения восстанавливаются труднее всего, причем получаются только продукты полного восстановления.
В случае пятичленных гетероциклов часто имеет место расщепление кольца. Например, сильван восстанавливается до 5-гидрокси-2-пентанона:
Частичное восстановление гетероциклических соединений можно проводить, используя в качестве катализаторов медь или хромиты.
Кроме палладиевых и платиновых катализаторов применяют и более дешевые, например, хромит меди, но реакции идут в значительно более жестких условиях. Так, арилкетоны восстаналвиваются с хорошими выходами до алкилбензолов при 180-250°С в присутствии медно-хромового катализатора. При 110-130°С о- и п-гидроксибензальдегиды восстанавливаются до соответствующих крезолов, а о- и п-гидроксиарилкетоны гидрируются до гидроксиалкилбензолов:
2-Метилфуран (сильван) получают путем пропускания смеси фурфурола и водорода при 200-250°С и нормальном давлении над мелкораздробленным хромитом меди на угле:
На платиновом и палладиевых катализаторах аналогичные процессы проходят в мягких условиях (40-90°С, 0,1-0,5 МПа).
Электролитическое восстановление
Это наиболее перспективный промышленный метод восстановления. Обладая всеми достоинствами каталитического гидрирования, электролитическое восстановление имеет существенные преимущества:
1) Отсутствие в производстве водорода, а, следовательно, резко понижается взрыво-пожароопасность производства. 2) Процесс идет при атмосферном давлении – не нужны автоклавы и все, связанные с ними, меры безопасности.
Недостатками метода являются его недостаточная изученность, энергоемкость, некоторые технические и технологические затруднения, неоднородность получающихся продуктов восстановления. Несмотря на хорошие выходы, электрохимические методы не нашли широкого применения в тонком органическом синтезе. Это объясняется, в частности, и отсутствием серийного выпуска специальной аппаратуры.
Электрохимически восстановливают связи С=С, например, синтез пиперидина из пиридина (1896 г. Аренс), нитросоединения до аминов (могут быть получены и все промежуточные продукты), карбоновые кислоты, в том числе и до альдегидов, альдегиды в спирты и др.
Электролиз салициловой кислоты проводят в электролизерах с диафрагмой из пористой резины с применением амальгированных медных вращающихся катодов при плотности тока 1500 А/м2 и скорости вращения 1800 об/мин. Аноды изготовляются из перфторированного свинца.
Для проведения процессов электролитического восстановления необходим источник постоянного тока и специальное оборудование. В сосуд для восстановления помещают два электрода, отделяя катодное пространство от анодного пористой диафрагмой. Восстановление проходит на катоде. Для равномерного поступления восстанавливаемого вещества к катоду необходима мешалка. Поскольку органические соединения либо не диссоциируют, либо диссоциируют очень слабо, то в качестве электролитов используют неорганические кислоты или щелочи.
Подбор условий восстановления (соответствующий катод, плотность тока, растворитель, температуру, концентрацию, длительность процесса) для отдельных соединений обычно осуществляется опытным путем.
Особенности техники безопасности при проведении процессов восстановления
При проведении процессов восстановления многие виды сырья и продуктов могут быть источником пожара, взрыва или отравления.
В помещениях, где проводят восстановление щелочными металлами недопустимо использование воды в качестве тепло- и хладоносителя. Должны быть предусмотрены и другие меры, исключающие попадание воды на щелочной металл.
Цинковая пыль образует взрывоопасные смеси с воздухом. Поэтому загрузку цинковой пыли целесообразно производить в виде суспензии.
При восстановлении сернистыми щелочами герметизация аппаратуры, из которой может выделяться сероводород, должна быть настолько полной, чтобы в помещении не ощущался запах H2S. Отравление сероводородом наступает уже при концентрации его в воздухе 0,15 г/м3.
Процессы восстановления водородом и гидридами металлов, особенно при использовании пирофорных катализаторов являются чрезвычайно взрыво- и пожароопасными. Поэтому особое внимание должно обращаться на соблюдение технологии, герметизацию оборудования и эффективность вентиляции.
Для предотвращения создания взрывоопасных концентраций газов и паров легковоспламеняющихся жидкостей и ядовитых газов в аварийных условиях, в опасных местах должны быть установлены автоматические сигнализаторы с включением аварийной вентиляции или принятием иных мер по технике безопасности. Противопожарные мероприятия в цехах должны быть направлены главным образом на предотвращение пожара и взрыва, а также на их локализацию в случае возникновения.
Приготовление и регенерация пирофорных катализаторов должны проводиться в отдельном помещении. Необходимо следить, чтобы частички катализатора не забрасывались на стенки реактора, так как при подсыхании они способны к самовозгоранию. Может загореться также и отработанный катализатор. Поэтому его не отжимают на фильтре досуха и транспортируют в виде суспензии в воде или спирте. В тех случаях, когда это возможно, следует пользоваться непирофорными катализаторами.
Передавливание взрывоопасных реакционных масс производят азотом или другим инертным газом.
Многие субстраты и продукты реакции в процессах восстановления являются вредными или ядовитыми.