Материалы по антибактериальной чувствительности  Е.coliО104:Н4, подготовленные экспертами  Немецкого общества по инфекционным болезням (DGI) в сотрудничестве с делегатами из Немецкого общества гигиены и микробиологии (DGHM), с представителями Немецкого общества нефрологии (DGfN).

Антибактериальная  чувствительность  E.coliО104:Н4

       Вспышка  острых кишечных заболеваний  в Германии обусловлена кишечной палочкой группы EHEC (enterohemorrhagicE.coli, энтерогеморрагическая кишечная палочка).

          Возбудитель продуцирует шига-токсин, который обуславливает клинические проявления заболевания. У 25-30%  заболевших ОКИ, обусловленной EHEC,   развивается осложнение – гемолитико-уремический синдром (ГУС). Среди заболевших преобладают женщины.

        Установлено, что возбудителем заболеваний  является кишечная палочка серологической группы E. coliO104 (серотип  E. coliO104:H4),   имеющая в своем  геноме ген, ответственный за продукцию шига-подобного токсина  2-го типа. В отличие от классических представителей группы ЕНЕС (E.coliО157:Н7), штаммы E.coliO104:H4  не имеют еае-гена, ответственного за продукцию белка интимина, который является фактором  адгезии.

          Штаммы E. coliO104:H4, выделенные от пациентов, характеризовались  резистентностью к бета-лактамным антибиотикам за счет продукции бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), но оставались чувствительными к группе  аминогликозидов (гентамицин)  и фторхинолонам.

          Источник и факторы передачи инфекции  в настоящее время не установлены.

           По результатам эпидемиологического расследования «случай-контроль»,  установлена связь  заболеваний с употреблением заболевшими свежих овощей (помидоры, огурцы, салат) в  учреждениях общественного питания. 

          Имеющийся  опыт ведения больных EHEC указывает на опасность обострения заболевания  при применении антибиотиков в связи с индуцированнием возбудителем и  высвобождением в результате  его гибели веротоксина, который патофизиологически    утяжеляет течение  заболевания и  способствует  развитию осложнений.

          Актуальность этой рекомендации для клинического ведения больных  при нынешней вспышке в Германии была поставлена ​​под сомнение.           Немецкое общество инфекционных болезней (ДГИ), в сотрудничестве с другими профессиональными обществами в стране изучили имеющуюся информацию по этому вопросу и подготовили свои рекомендации по антибактериальной терапии  заболевших  при  вспышке, вызванной E. coliO104: H4.

Исходная информация

          Ранее проведенные клинические исследования не  выявили положительного влияния антибактериальной терапии на исход инфекции, вызванной EHEC. В нескольких ретроспективных исследованиях  с небольшом количеством наблюдаемых пациентов было установлено, что лечение антибиотиками   больных EHEC провоцировало  быстрое развитие ГУС,  более длительное  течение болезни и длительную кровавую  диарею.

          Среди антимикробных препаратов,  которые назначались больным, как правило, фигурируют ко-тримоксазол и фторхинолоны.   

          Предположения  об имеющейся связи между использованием антибиотиков и увеличением риска развития ГУС  при лечении EHEC основаны также на наличии такой связи при лечении шигеллезов. 

          Лабораторные исследования и эксперименты на животных  неоднократно показали, что   антибиотики способны индуцировать  усиление продукции Шига-токсина (или токсинов) штаммами EHEC.

           Поскольку в  разных работах использовались различные модели, методы и антимикробные препараты,  сделать выводы о клинической значимости полученных результатов не представляется  возможным.            Относительно  воспроизводимые результаты были получены в исследованиях с фторхинолонами, ко-тримоксазолом, а также с аминогликозидами. Воздействие этих антибиотиков, очевидно, приводит  к повышению  продукции  микробной клеткой Шига-токсина или высвобождению большого количества токсина после гибели клетки. Результаты, полученные для бета-лактамов, макролидов, клиндамицина и фосфомицина, менее достоверны и воспроизводимы.

          Ряд исследований показали, что использование ампициллина  более неблагоприятно, чем  применение цефалоспоринов. Использование цефалоспоринов, в свою очередь, более неблагоприятно, чем  применение карбапенемов.

          Показано, что макролиды и клиндамицины  возможно снижают продукцию токсинов в штаммах EHEC.

          Рифампицин, рифаксимин и тетрациклин не влияют на  продукцию токсина и не вызывают гибель клетки.

           Исследование  эффекта от применения Tigecyсline не проводилось. С учетом химической структуры (производное миноциклина) и механизма действия препарата  можно предположить, что его влияние на продукцию и выброс Шига-токсина  при  воздействии на EHEC будет аналогично тем, которые наблюдались  при применении тетрациклина.

          В исследованиях на животных показано, что в группе животных, получавших макролиды (по сравнению с группой, получавших фторхинолоны) и в группе, получавшей рифампицин (по сравнению с контрольной группой без назначения антибиотика), выживало больше животных и развивалось меньше осложнений.  

В то время как  в группе животных, получавших ципрофлоксацин (по сравнению с контрольной группой без назначения антибиотика и группой, получавшей азитромицин), выжило меньше животных. 

          Фторхинолоны показали положительный эффект в экспериментальной модели только при очень раннем введении после заражения. Исследователи предполагают, что фторхинолоны (в отличие от большинства других  антибиотиков)  способствуют интенсивной передаче генов, ответственных за продукцию шига-подобных токсинов, из штаммов EHECв  популяцию нормальных Е.coli.

Штаммы EHEC O104:H4, относящиеся к группе HUSEC41 (по данным института Роберта Коха), выделенные во время текущей вспышки в Германии, продуцируют  БЛРС и должны рассматриваться как устойчивые к лицензированным  в Германии и используемым в настоящее время пенициллинам и цефалоспоринам.  Дополнительная информация по чувствительности к антимикробным препаратам этих штаммов доступна на сайте  института Роберта Коха (Robert-Koch-Institute) - www.rki.de  или на сайте www.ehec.org.

Рекомендации

Специалисты из группы доклинических и клинических исследований  не рекомендуют использовать  фторхинолоны, котримоксазол, аминогликозиды и фосфомицин  для лечения пациентов, вовлеченных во вспышку ОКИ в Германии. 

          Возможные побочные  эффекты и риск развития осложнений выше, чем вероятность  быстрой ликвидации возбудителя из ЖКТ (для аминогликозидов и фосфомицина данные ограничены). Нет весомых доказательств того, что нельзя использовать новейшие макролиды, клиндамицин, рифампицин и рифаксимин в случае необходимости. Также нет сведений, что карбапенемы способны вызывать осложнения при лечении  инфекции, вызванной  EHEC.

Антибиотикотерапия может быть показана пациентам, вовлеченным во вспышку ОКИ в Германии по ряду причин. 

Так, предыдущие исследования   о потенциально неблагоприятных эффектов антибактериальной терапии оценивали  осложнения после лечения антибиотиками у пациентов, которые получали антибиотики еще до возникновения этой вспышки (по поводу  гастроэнтерита или  по другим причинам ). Нет достаточных данных о неблагоприятных эффектах антибактериальной терапии у пациентов, у которых уже развился EHEC – ассоциированный ГУС или другие тяжелые  осложнения, хотя такие эффекты не могут быть полностью исключены у пациентов – носителей этих штаммов (EHEC).

Группа экспертов в настоящее время рекомендует

Если по клиническим показаниям  пациентам с инфекцией EHEC / ГУС необходима  антибактериальная терапия,  следует использовать карбапенемы как препараты выбора. 

Если пациенту с EHECназначены новые макролиды и рифампицин для лечения другой инфекции (например,  носительство менингококка в носоглотке), не следует отказываться от приема этих препаратов  из-за боязни возможного осложнения  инфекции EHEC (развития ГУС).  Достаточных  доказательств того, что эти препараты,  включая клиндамицин,  можно использовать для лечения инфекции, вызванной EHEC, не получено. 

У пациентов с длительно и тяжело протекающей инфекцией  EHEC, но без показаний для назначения системных антибиотиков,  возможна терапия рифаксимином для иррадикации EHECиз ЖКТ, в то время как применение  пероральных (не всысывающихся) аминогликозидов (например,  паромомицин ) не рекомендовано из-за противоречивых данных, полученных   invitro, относительно продукции и «высвобождения» их бактериальной клетки  шигатоксина. 

Рифаксимин лицензирован в Германии и в других странах для лечения «диареи путешественников», вызванной энтеропатогенными E.coliи другими возбудителями ОКИ. Он также с успехом используется  для лечения заболеваний, вызванных Clostridium difficileи у больных с печеночной энцефалопатией.

          Этот документ с изложением позиций был подготовлен (1 июня) экспертами  немецкого общества по инфекционным болезням (DGI, Kern, Fätkenheuer, Salzberger, Suttorp, Ruf, Brodt) в сотрудничестве с делегатами из Немецкого общества гигиены и микробиологии (DGHM, Peters, Suerbaum), с представителями Немецкого общества нефрологии (DGfN, Brunkhorst) и Robert-Koch-Института (RKI, Eckmanns, Krause, Mielke). Перевод на английский язык осуществляла Beatrice  Grabein как делегат от Paul-Ehrlich-общества по химиотерапии (PEG).