Инструкция порядок проведения контроля параметров воздушной среды в "чистых" помещениях и методы их

УТВЕРЖДАЮ
Руководитель Департамента
государственного контроля
качества, эффективности,
безопасности лекарственных
средств и медицинской техники
Р.У.ХАБРИЕВ
22.12.2000 г.
ИНСТРУКЦИЯ ПОРЯДОК ПРОВЕДЕНИЯ КОНТРОЛЯ ПАРАМЕТРОВ

ВОЗДУШНОЙ СРЕДЫ В "ЧИСТЫХ" ПОМЕЩЕНИЯХ И МЕТОДЫ ИХ

ИЗМЕРЕНИЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

РДИ 42-505-00
Введена в действие
с 1 января 2001 года
1. Область применения
Настоящая инструкция устанавливает основные требования к методам измерения и контролю

параметров воздушной среды при производстве стерильных и нестерильных лекарственных средств,

а также определяют перечень и последовательность проведения измерений и определений

параметров воздушной среды в "чистых" помещениях и/или зонах при их валидации и текущем

контроле.
Данный документ распространяется на предприятия и организации, осуществляющие

производство лекарственных средств, независимо от их ведомственной подчиненности и форм

собственности.
Инструкция является обязательной для предприятий-производителей при производстве

лекарственных средств и при проведении государственного инспектирования предприятия

(производства, производственного участка) в части контроля параметров воздушной среды и

соответствия "чистых" помещений или зон нормируемым классам чистоты по классификации

отраслевого стандарта ОСТ 42-510-98 (приложение А1) [1].
В данном документе не рассматриваются микробиологический мониторинг производственной

среды (см. ранее введенные методические указания Минздрава России [17]), методы измерений и

Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
контроля параметров воздуха при валидации холодных комнат и систем получения сжатого воздуха.
2. Термины и определения
В настоящей инструкции используются термины с соответствующими определениями согласно

нормативным документам Минздрава России [1] и Госстандарта России [2, 4]:

Чистое помещение - помещение (комната), в котором счетная концентрация аэрозольных частиц

и концентрация жизнеспособных микроорганизмов в воздушной среде поддерживаются в пределах

не выше заданного, соответствующего определенному классу чистоты, и в котором, по мере

необходимости, контролируются другие параметры (например, температура, относительная

влажность, перепад давления).
Чистая зона - ограниченное пространство, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц

и концентрация жизнеспособных микроорганизмов в воздушной среде поддерживаются в пределах

не выше заданного, соответствующего определенному классу чистоты, и в котором, по мере

необходимости, контролируются другие параметры (например, скорость ламинарного воздушного

потока). "Чистая" зона может быть открытой или замкнутой и может находиться как внутри, так и вне

"чистого" помещения.

Оснащенное чистое помещение - состояние "чистого" помещения, в котором все системы

помещения полностью готовы к работе, технологическое оборудование установлено и

работоспособно, однако, персонал в рабочей зоне отсутствует.
Функционирующее чистое помещение - состояние "чистого" помещения, в котором все системы

помещения и технологическое оборудование находятся в рабочем состоянии в режимах,

соответствующих требованиям регламента, а также в присутствии необходимого количества

персонала, выполняющего свои производственные функции.

Класс чистоты чистого помещения (чистой зоны) - характеристика запыленности воздуха

"чистого" помещения или зоны, определяемая максимально допустимым количеством аэрозольных

частиц определенных размеров и, при необходимости, жизнеспособных микроорганизмов,

содержащихся в одном кубическом метре воздуха.

Однонаправленный поток воздуха; ламинарный поток - поток воздуха с параллельными, как

правило, струями (линиями тока), проходящими в одном направлении с одинаковой в поперечном

сечении скоростью.
Неоднонаправленный поток воздуха - поток воздуха, который не соответствует определению

однонаправленного потока.

Частица - твердый, жидкий или многофазный объект, в том числе микроорганизм, с размерами

от 0,005 до 100 мкм. Взвешенные в воздухе частицы - аэрозоли. Для валидации и текущего контроля

"чистых" помещений или зон рассматриваются аэрозольные частицы в диапазоне размеров по

классификации приложения А1 отраслевого стандарта GMP [1].

Размер частицы - максимальный линейный размер частицы в плоскости наблюдения

оптического (электронного) микроскопа или эквивалентный диаметр [2] частицы, определенный

средствами измерений.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Счетная концентрация частиц - среднестатистическое количество отдельных аэрозольных

частиц определенного размера, содержащихся в единице объема воздуха.

Время деконтаминации - время восстановления счетной концентрации частиц в "чистом"

помещении, в течение которого искусственно созданная с превышением допустимых значений

концентрация аэрозольных частиц размером => 0,5 мкм уменьшается в 1000 раз.
Фильтр очистки воздуха; фильтр воздушный - устройство, в котором с помощью фильтрующего

материала или иным способом осуществляется отделение аэрозольных частиц от фильтруемого

воздуха.
Коэффициент проскока; проницаемость - характеристика фильтра, равная процентному

отношению концентрации частиц после фильтра к концентрации частиц до фильтра.

Эффективность - характеристика фильтра, равная процентному отношению разности

концентрации частиц до и после фильтра к концентрации частиц до фильтра.

Валидация - документированное подтверждение соответствия оборудования, условий

производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим

регламентам и/или требованиям нормативной документации. При проведении валидации "чистых"

помещений и/или зон измеряются и определяются параметры воздушной среды в соответствии с

указаниями разделов 4-10 настоящего документа.
3. Основные требования к "чистым" помещениям
и контролю параметров воздушной среды
при производстве лекарственных средств
Каждая операция в процессе производства лекарственных средств требует соответствующего

уровня качества воздушной среды для того, чтобы свести к минимуму риск контаминации

(загрязнения) исходного сырья, промежуточной и готовой продукции аэрозольными частицами и

микроорганизмами. "Чистые" помещения или зоны должны соответствовать установленным

нормативам по классам чистоты и обеспечиваться воздухом, прошедшим через фильтры очистки

воздуха соответствующей эффективности [4].

Помещения или зоны классифицируются по классам чистоты в соответствии с требованиями

Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 (приложение А1) [1]. Перечень контролируемых параметров

воздушной среды в "чистых" помещениях и зонах при их валидации и текущем контроле приведен в

разделе 4 настоящего документа.

Следует обратить внимание на новый подход в Стандарте отрасли ОСТ 42-510-48 [1] к

классификации "чистых" помещений или зон - разделение требований к классу чистоты помещения

или зоны в оснащенном состоянии и в функционирующем состоянии. Ограничения по концентрации

аэрозольных частиц в 1 куб. м воздуха введены как для оснащенного состояния, так и для

функционирующего состояния (за исключением помещений класса чистоты D (100000)) "чистых"

помещений или зон. Ограничения по концентрации жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м

воздуха введены только для функционирующего состояния "чистых" помещений или зон.
Особенности проектирования и строительства "чистых" помещений и зон в настоящем
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
документе не рассматриваются.
Ниже приводятся основные требования к "чистым" помещениям и/или зонам и контролю

параметров воздушной среды при производстве нестерильных и стерильных лекарственных средств.

3.1. Нестерильные лекарственные средства.
К нестерильным лекарственным средствам относятся следующие основные препараты:
- Жидкие лекарственные формы (сиропы, настойки, растворы для наружного применения, не

соприкасающиеся с открытыми раневыми поверхностями).

- Мягкие лекарственные формы (мази, кремы, гели для наружного применения, не

соприкасающиеся с открытыми раневыми поверхностями).

- Твердые лекарственные формы, в том числе:
- однодозовые формы (таблетки, капсулы, суппозитории и другие);
- многодозовые формы (порошки, гранулы).
- Аэрозоли, спреи.
Предприятиям-производителям нестерильных лекарственных средств рекомендуется

использовать ранее введенные в действие руководящие документы и инструкции [10, 11] с учетом

указаний настоящего документа.
При производстве нестерильных лекарственных средств для проведения технологических

операций, непосредственно связанных с обработкой продукта (смешивание, обработка

полупродуктов, таблетирование, капсулирование, первичная упаковка), а также для подготовки

первичной упаковки (например, флаконов), следует использовать "чистые" помещения класса

чистоты D (100000), однако, предприятие-производитель может по своему усмотрению использовать

помещения более высокого класса чистоты C (10000).

Отраслевым стандартом GMP [1] концентрация жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м

воздуха нормируется только для функционирующего состояния "чистых" помещений или зон.

Микробиологический контроль следует проводить в соответствии с установленными требованиями

[17]. Текущий контроль содержания аэрозольных частиц, как правило, не проводится, так как для

функционирующих помещений класса чистоты D (100000) их концентрация не нормируется [1].
Постоянному контролю и регистрации подлежат температура и относительная влажность в

"чистых" помещениях, особенно, если технологический процесс предъявляет к параметрам

микроклимата специальные требования. В "чистых" зонах, расположенных, как правило, внутри

"чистых" помещений, постоянный контроль параметров микроклимата не проводится.

Рекомендуется проводить периодический контроль перепада давления между соседними

помещениями разных классов чистоты.

Для контроля перечисленных параметров воздушной среды "чистое" помещение должно быть

укомплектовано средствами измерений:

- термометром;
- психрометром:
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
- дифференциальным манометром;
- пробоотборником для определения концентрации микроорганизмов [17].
При производстве нестерильных лекарственных средств валидация "чистых" помещений и зон

проводится только в их оснащенном состоянии. В функционирующем состоянии "чистых" помещений

и зон проводится текущий контроль параметров воздушной среды по требованиям технологических

процессов. Результаты валидации вносятся в паспорт помещения [2], а результаты текущего контроля

регистрируются в оперативной производственной документации.
В процессе валидации и текущего контроля "чистых" помещений и зон проводятся измерения и

определения параметров воздушной среды в соответствии с указаниями разделов 4-10 настоящего

документа.
3.2. Стерильные лекарственные средства.
При производстве стерильных лекарственных средств к качеству воздухоподготовки и контролю

параметров воздушной среды в "чистых" помещениях или зонах предъявляются более высокие

требования, чем при производстве нестерильных лекарственных средств.
К стерильным лекарственным средствам относятся следующие основные препараты:
- Жидкие лекарственные формы большого объема, включая растворы для парентерального

введения и растворы для промывания:

- препараты, приготовленные в асептических условиях;
- терминально стерилизуемые препараты.
- Жидкие лекарственные формы малого объема, включая растворы для парентерального

введения и глазные капли:

- препараты, приготовленные в асептических условиях;
- терминально стерилизуемые препараты.
- Мягкие лекарственные формы (глазные мази).
- Твердые лекарственные формы, в том числе:
- фасуемые в твердом состоянии (порошки);
- лиофилизированные препараты.
- Лекарственные средства для местного применения (инплантаты, присыпки и другие).
Все стерильные препараты по способу производства могут быть разделены на две группы:
- Терминально стерилизуемые, когда продукт стерилизуется (например, паром под давлением) в

первичной упаковке (например, в запаянной ампуле).

- Асептически приготовленные, когда все необходимые производственные операции, включая

первичную упаковку продукта, проводятся в асептических условиях (то есть исключающих попадание

в готовый продукт аэрозольных частиц, в том числе микроорганизмов).
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
Предприятиям-производителям лекарственных средств, работающим с продуктами,

производимыми в асептических условиях, рекомендуется использовать ранее введенные в действие

методические указания [12, 16].
3.2.1. Терминально стерилизуемые препараты.
Приготовление растворов, которые подвергаются фильтрации и стерилизации, проводится в

"чистом" помещении класса чистоты C (10000) для обеспечения достаточно низкого, приемлемого по

требованиям технологии, уровня контаминации аэрозольными частицами и микроорганизмами.

Данная операция проводится в "чистом" помещении класса чистоты D (100000), если: отсутствует

повышенный риск контаминации продукта; продукт сам по себе не является хорошей питательной

средой; продукт не выдерживается значительное время до стерилизации или его приготовление идет

в закрытом сосуде.
Розлив жидких лекарственных форм большого и малого объемов проводится в "чистом"

помещении класса чистоты C (10000). Требование розлива этих препаратов под локальным

ламинарным потоком стерильного воздуха (в "чистой" зоне класса чистоты A (100)) касается только

ручного розлива, линий с малой производительностью или случаев использования емкостей с

широкой горловиной.
Приготовление и наполнение мазей, кремов, суспензий и эмульсий проводятся в "чистом"

помещении класса чистоты C (10000) перед терминальной стерилизацией.

3.2.2. Асептическое производство.
Приготовление растворов, которые подвергаются стерилизующей фильтрации в процессе

производства, проводится в "чистом" помещении класса C (10000). Если стерилизующая фильтрация

отсутствует, то приготовление препаратов проводится в "чистой" зоне класса чистоты A (100),

расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100).

Все операции по наполнению (розливу, рассыпке) асептически приготовленных продуктов

проводятся в "чистой" зоне класса чистоты A (100), расположенной в "чистом" помещении класса

чистоты B (100).
Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий проводятся в

"чистой" зоне класса чистоты A (100), расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100),

если продукт открыт и не подлежит последующей фильтрации.
Если в "чистом" помещении или зоне последовательно производятся как терминально

стерилизуемые, так и асептически приготовленные препараты, предпочтительно, чтобы обе группы

препаратов обрабатывались в соответствии с требованиями, предъявляемыми для асептически

приготовленных лекарственных средств [12, 16].

Ниже в таблице приводятся примеры некоторых технологических операций, выполняемых в

помещениях или зонах разных классов чистоты:

помещений

(зон)

A (100) Асептическое приготовление продуктов,

("чистые" асептическое наполнение и герметизация

помещения или различных контейнеров, а также различные

зоны с асептические манипуляции. Наполнение

ламинарным терминально стерилизуемых продуктов при высоком

потоком риске контаминации. Внутренняя зона изоляторов

воздуха) для асептического наполнения и герметизации

различных контейнеров. Загрузка и выгрузка

лиофильных сушилок. Сборка стерилизующих

фильтров и съемных узлов оборудования перед

стерилизацией.

B (100) Помещения для размещения зон класса чистоты A

(100) при асептическом производстве. Помещения

для перемещения и промежуточного хранения в

закрытом состоянии полупродуктов или

простерилизованных компонентов первичной

упаковки при асептическом производстве.

C (10000) Помещения для размещения зон класса чистоты A

(100) при производстве терминально

стерилизуемых продуктов. Приготовление

продуктов, которые подвергаются стерилизующей

фильтрации при асептическом производстве.

Приготовление терминально стерилизуемых

продуктов при высоком риске контаминации.

Наполнение терминально стерилизуемых продуктов.

D (100000) Помещения для размещения изоляторов.

Приготовление терминально стерилизуемых

продуктов. Подготовка компонентов первичной

упаковки и съемных деталей оборудования.

Для "чистых" помещений или зон в функционирующем состоянии предприятие-производитель

лекарственных средств вправе самостоятельно задавать как общее количество частиц в 1 куб. м

воздуха производственного помещения или зоны, так и допустимое содержание в 1 куб. м воздуха

жизнеспособных микроорганизмов. Эти концентрации могут быть различными по требованиям

технологических процессов, однако в любом случае они не должны превышать максимально

допустимые количества частиц и жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха,

установленные Стандартом отрасли ОСТ 42-510-98 (приложение А1) [1].
При производстве стерильных лекарственных средств постоянному контролю и регистрации

подлежат температура и относительная влажность в "чистых" помещениях, особенно, если

технологический процесс предъявляет к параметрам микроклимата специальные требования. В

"чистых" зонах, расположенных, как правило, внутри "чистых" помещений, постоянный контроль

параметров микроклимата не проводится.
При производстве стерильных лекарственных средств рекомендуется проводить постоянный

контроль перепада давления между соседними помещениями разных классов чистоты.

присутствие аэрозольных частиц, в том числе жизнеспособных микроорганизмов.

Для контроля перечисленных параметров воздушной среды "чистое" помещение должно быть

укомплектовано средствами измерений:

- термометром;
- психрометром;
- дифференциальным манометром;
- счетчиком аэрозольных частиц (стационарным или переносным);
- пробоотборником для определения концентрации микроорганизмов [17].
При производстве стерильных лекарственных средств валидация "чистых" помещений и/или

зон проводится как в их оснащенном состоянии, так и в функционирующем состоянии (в последнем

случае проверяется только соответствие фактического значения концентрации жизнеспособных

микроорганизмов в воздухе нормам, установленным отраслевым стандартом GMP [1]). Параметры

воздушной среды подлежат текущему контролю в функционирующем состоянии "чистых" помещений

и зон, а в их оснащенном состоянии текущий контроль проводится по требованиям технологических

процессов (например, при асептическом производстве).
Результаты валидации вносятся в паспорт помещения [2], а результаты текущего контроля

регистрируются в оперативной производственной документации.

В процессе валидации и текущего контроля "чистых" помещений и зон проводятся измерения и

определения параметров воздушной среды в соответствии с указаниями разделов 4-10 настоящего

документа.
4. Перечень и последовательность проведения измерений
и определений параметров воздушной среды в "чистых"
помещениях и зонах при их валидации и текущем контроле
4.1. При валидации и текущем контроле "чистых" помещений и/или зон проводятся измерения и

определения перечисленных ниже параметров воздушной среды в указанной последовательности:

- Измерение скорости воздушного потока через фильтры высокой эффективности "(НЕРА-

фильтры [4]) приточной вентиляции "чистого" помещения и/или зоны и через решетки вытяжной

вентиляции "чистого" помещения, для определения:
- производительности каждого НЕРА-фильтра и вентиляционной решетки;
- объема поступающего и удаляемого воздуха в единицу времени;
- кратности воздухообмена помещения;
- однородности скорости воздушных потоков в зонах с ламинарным потоком воздуха.
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей Приладожья, Поморья и Прионежья – www.alppp.ru. Постоянно действующий третейский суд.
- Измерение разности давлений между "чистым" помещением и атмосферой для определения

перепада давления между соседними помещениями разных классов чистоты.

- Испытание НЕРА-фильтров в "чистом" помещении на утечки аэрозольных частиц и

герметичность установки:

- измерение концентраций аэрозольных частиц до и после фильтра;
- определение коэффициента проскока фильтра.
- Измерение счетной концентрации аэрозольных частиц в воздушной среде "чистого"

помещения и/или зоны.

- Определение времени деконтаминации в "чистом" помещении.
- Измерение скорости воздушных потоков в "чистом" помещении.
- Измерение относительной влажности в "чистом" помещении.
- Измерение температуры в "чистом" помещении.
- Микробиологический контроль воздушной среды [17] в "чистом" помещении и/или зоне.
4.2. Перечисленные в п. 4.1. параметры воздушной среды соответствуют установленным

требованиям и рекомендациям [1, 2]. Реализация указаний настоящего документа обеспечивает

контроль нормируемых параметров воздушной среды при производстве лекарственных средств.
4.3. Валидация и повторная валидация (ревалидация) "чистых" помещений и/или зон

проводится предприятием-производителем лекарственных средств согласно утвержденному плану

[1], при этом:
- Следует привлекать аналитические лаборатории (организации), имеющие:
- аттестат Госстандарта России с областью аккредитации на право проведения измерений

указанных в п. 4.1. параметров воздушной среды помещений медицинской, фармацевтической

промышленности;
- методики измерений, аттестованные по требованиям Госстандарта России [3];
- средства измерений, прошедшие поверку или калибровку [2] в установленном Госстандартом

России порядке.

- Протокол полученных результатов измерений и определений параметров воздушной среды

при валидации "чистых" помещений и/или зон (валидационный протокол), оформленный

уполномоченными организациями, включается предприятием-производителем лекарственных

средств в отчет [1] о проведении валидации систем вентиляции и кондиционирования воздуха.

- При проведении валидации оснащенных "чистых" помещений всех классов чистоты на

участках производства как стерильных, так и нестерильных лекарственных средств:

- измеряются и определяются перечисленные в п. 4.1. параметры воздушной среды (за

исключением концентрации жизнеспособных микроорганизмов, так как в оснащенном состоянии

помещений этот параметр не нормируется [1]) в соответствии с указаниями разделов 5-10 настоящего

документа.

- При проведении валидации функционирующих "чистых" помещений всех классов чистоты на

участках производства стерильных лекарственных средств проверяется только соответствие

установленным отраслевым стандартом GMP [1].

- При проведении валидации оснащенных "чистых" зон с ламинарным потоком воздуха

измеряются только счетная концентрация аэрозольных частиц (для определения класса чистоты) и

скорость воздушного потока через НЕРА-фильтры (для определения однородности скорости

воздушных потоков). Валидация функционирующих "чистых" зон, расположенных в "чистых"

помещениях определенного класса чистоты, как правило, не проводится.
- Для определения периодичности проведения валидации и ревалидации "чистых" помещений

и зон следует руководствоваться требованиями раздела 7 отраслевого стандарта GMP [1] и учитывать

рекомендации ГОСТ Р 50766-95 (раздел 5 и приложение Б) [2].
4.4. Текущий контроль "чистых" помещений и зон с ламинарным потоком воздуха проводится

сотрудниками цеховых лабораторий и лабораторий отдела контроля качества предприятия-

производителя лекарственных средств согласно утвержденному регламенту, при этом:
- Контроль параметров воздушной среды "чистых" помещений и зон всех классов чистоты

проводится, как правило, только в их функционирующем состоянии при производстве как

стерильных, так и нестерильных лекарственных средств.
- Для контроля выбираются параметры воздушной среды, перечисленные в п. 4.1., в

зависимости от требований технологических процессов и с учетом рекомендаций, изложенных в

разделе 3 настоящего документа.
- Микробиологический мониторинг воздушной среды проводится в соответствии с указаниями

Минздрава России [17].

- Измерения и определения параметров воздушной среды проводятся в соответствии с

указаниями разделов 5-10 настоящего документа и с использованием средств измерений, прошедших

поверку или калибровку [2] в установленном Госстандартом России порядке.
- Для определения периодичности текущего контроля параметров воздушной среды следует

руководствоваться требованиями технологических процессов и учитывать рекомендации ГОСТ Р

50766-95 (раздел 5 и приложение Б) [2].
4.5. Специалисты, выполняющие измерения параметров воздушной среды при проведении

валидации, ревалидации и текущего контроля, должны руководствоваться требованиями к персоналу

"чистых" помещений, изложенными в п. 3.6. отраслевого стандарта GMP [1].

следующая страница>