Бекетов А. И. Курс лекций по фармакологии (учебное пособие для отечественных и иностранных студентов): В 2 ч. Часть 1. – 2-е изд., перераб. и доп. – Симферополь, 1998. – 100 с.
Книга содержит тексты лекций автора по всем разделам фармакологии, предусмотренным Учебной Программой для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов. В них изложены современные представления о лекарственных средствах с освещением вопросов классификации, механизмов действия, терапевтических и побочных эффектов, показаний и противопоказаний для применения, которые служат клинической основой рациональной фармакологии. Опыт преподавания клинической фармакологии позволил автору выделить сведения, имеющие фундаментальное значение для подготовки врача. В начале каждой лекции даны вопросы, помогающие студентам составить представление о ее содержании. Приложение к курсу лекций, содержащее экзаменационные вопросы и список препаратов, которые студенты должны уметь выписать в рецептах на экзамене по фармакологии и на выпускных государственных экзаменах, имеет целью помочь при подготовке к ним. В списке препаратов приведены основные синонимы их названий, которые широко используются в иностран­ной справочной литературе и фармацевтическими фирмами. Синонимы прежде всего предназначены выпускникам вуза, которым предстоит работа в зарубежных странах.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ:

ЛВ — лекарственное вещество

ЛС — лекарственное средство

ФТ — фармакотерапия

МД — механизм действия

ПЭ — побочные эффекты

В/в — внутривенно

П/к — подкожно

В/м — внутримышечно

Пор. — порошок

Таб. — таблетка

Др. — драже

Амп. — ампула

Р-р — раствор

АД — артериальное давление

ЦНС — центральная нервная система

ССС — сердечно-сосудистая система

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КОС — кислотно-основное состояние

ХР — холинорецептор

АР — адренорецептор

АЦХ — ацетилхолин

НА — норадреналин

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

Фл. — флакон
Лекция 1.

ВВЕДЕНИЕ.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ.

В .этом разделе будут рассмотрены наиболее общие фармакологические понятия, знание которых способствует формированию фармакологического мышления. Без это­го невозможно составить глубокое представление о взаимодействии лекарств с орга­низмом больного и объективно оценить достигнутый эффект от применения лекарства.

В этой лекции мы рассмотрим следующие основные вопросы:

*-что изучает фармакология и ее значение для современной медицины;

* -основные разделы фармакологии;

*-понятие о лекарстве и яде;

* -из чего и как получают ЛВ;

*-как изучают ЛВ и внедряют их в клинику;

Основные понятия фармакокинетики:

*-пути введения ЛВ в организм;

*-биодоступность ЛВ и от чего она зависит;

* -всасывание ЛВ при разных путях введения;

*-проникновение ЛВ через биологические мембраны;

*-основные биологические барьеры организма и их значение;

*-транспорт и распределение ЛВ в крови и тканях;

* -концентрация ЛВ в крови, от чего она зависит, ее значение для действия лекарств, период полувыведеиия (полураспада);

*-биотрансформация ЛВ, роль печени;

* -экскреция ЛВ, факторы, влияющие на нее;

* -понятие об элиминации веществ, основные органы элиминации.

Фармакология - наука, изучающая взаимодействие ЛВ с организмом на биомолекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях. Она также изучает последствия применения лекарств, связанные с изменением генетического материала и психики человека.

Развитие фармакологии идет по двум главным направлениям; фундаментальные исследования для выяснения принципов и механизмов действия ЛС и разработка эффективных препаратов как основы лечения заболеваний. Фармакология является универсальным методом лечения. Прогресс ее оказал благотворное влияние как на клиническую медицину, так и на медикобиологические науки.

Фармакология тесно связана с биологией, морфологией, нормальной и патологи­ческой физиологией, с клиническими дисциплинами и оказывает огромное влияние на их развитие. С помощью ЛВ изучают тончайшие и сложные процессы в организме и управляют ими.

Под лекарством понимают любое вещество, которое можно использовать с це­лью профилактики и лечения заболеваний. Между лекарством и ядом нет принципи­ального различия, так как любое лекарство в большой дозе может вызвать токсиче­ский эффект и, наоборот, ядовитые вещества в определенных дозах оказывают лечеб­ное действие.

ЛС получают из разных источников. Главный из них - химический синтез. За ним следует мир растений, из которых получают более 30% препаратов. Многие средства получают из тканей животных, грибов, микроорганизмов, минералов. Создание лекарств является сложным и дорогостоящим процессом. Оно осуществляется в тесном содружестве химиков, фармакологов, клиницистов. Основными путями создания препаратов являются: 1) направленный синтез, основанный на знании свойств биологически активных веществ; 2) эмпирический поиск методом скрининга; 3) получение препаратов из растений, животных, минералов; 4) выделение активных веществ из грибов и микроорганизмов.

Направленный синтез осуществляется путем воспроизведения биогенных веществ, образующихся в организме (напр., адреналин), создания антиметаболитов, являющихся структурными аналогами естественных метаболитов (напр., сульфаниламиды), путем изменения структуры известных биологически активных соединений с целью усиления их действия (напр., преднизолон), а также создание препаратов на основе изучения их химических превращений в организме.

Под скринингом понимают эмпирический поиск ЛС путем "просеивания" через фармакологические исследования веществ с неизвестными свойствами. Этот метод слишком трудоемкий, дорогой и малоэффективный.

Традиционными методами создания новых ЛС являются модификация соединений с известной биологической активностью с целью их совершенствования и выяснение зависимости между структурой веществ и их фармакологическим действием, что служит основой синтеза новых ЛС. Принципиально новым подходом к синтезу ЛВ является выяснение трехмерной структуры макромолекул-мишеней (рецепторы, ферменты и др.), с которыми взаимодействуют биологически активные вещества. Прогрессу в этой области способствуют рентгеноструктурный анализ и спектроскопия на основе ядерно-магнитного резонанса, генная инженерия, а также компьютерное моделирование структуры молекул и их взаимодействия с ЛВ. На этой основе создают ЛВ с высоким сродством с рецепторами и, следовательно, с большой избирательностью действия и эффективностью.

Наиболее древним способом получения лекарств является выделение их из растений. Вначале использовали растения, обработанные простейшими способами (порошки, настои, отвары, настойки, экстракты). Впоследствии научились выделять из растений химически чистые вещества (алкалоиды, гликозиды и др.). Многие препараты получают из животных тканей (гормоны и др.), из минералов (соли, кислоты и др.), из грибов и микроорганизмов (антибиотики, вакцины, сыворотки).

Внедрение ЛС в практику проходит ряд этапов. Первым является фармакологическое изучение в эксперименте на животных: выяснение механизма действия, эффектов, всасывания, превращения и выделения, побочного действия сравнительная оценка с эталонным препаратом, изучение действия на патологической модели. Вторым этапом является экспертная оценка результатов фармакологического исследования, третьим - клинические испытания. После этого специалисты решают судьбу соединения, либо предлагая его производство и внедрение в практику, либо отвергая.

В последние годы выделилась самостоятельная дисциплина - клиническая фармакология. Это обусловлено сложностью переноса экспериментальных данных на больного человека, необходимостью изучать действие ЛВ на больном, разрабатывать принципы и методы рационального применения лекарств, исследовать и предупреждать осложнения лекарственной терапии и т.п.

Фармакология делится на общую и частную. Первая изучает наиболее общие закономерности взаимодействия лекарств с организмом, вторая -взаимодействие отдельных групп препаратов с организмом. Основными разделами фармакологии являются фармакокинетика и фармакодинамика. Фармакокинетика изучает процессы движения и превращения ЛВ в организме, фармакодинамика - их действие.

Фармакокинетика.

Пути введения ЛС. От них зависят скорость наступления и достижения максимального эффекта, его продолжительность и интенсивность. Поэтому необходимо учитывать особенности и принципы выбора путей введения лекарств. Их подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

Самый простой, удобный и распространенный путь введения - через рот. Однако при этом необходимо учитывать наличие и характер патологического процесса в органах пищеварения, секрецию пищеварительных желез, растворимость ЛВ в липидах, способность к диссоциации, возможность многократного выделения веществ в просвет кишечника и повторного всасывания (циклические процессы), состояние микробной флоры кишечника, взаимодействие с различными пищевыми и лекарственными веществами и т.п. Это является серьезным недостатком энтерального пути введения, так как все указанные факторы влияют на всасывание и биодоступность препарата. Под биодоступностью понимают отношение количества ЛВ, растворенного в крови через определенное время после его приема, к принятой дозе внутрь, выраженное в процентах. Напр., если биодоступность препарата равна 50%, следовательно, 50% принятой дозы не поступило в кровь. Кроме указанных факторов на биодоступность лекарств влияют их лекарственные формы, разрушение в пищевом канале и при прохождении через печень.

К энтеральным путям относятся также введение через слизистую рта (напр., под язык), через прямую кишку. При этих путях введения ЛВ сразу поступают в общий ток крови без первичного прохождения через печень.

К парентеральным путям введения относятся инъекции, ингаляции и введение через кожу. С помощью инъекций лекарства вводят под кожу, в мышцы, в вены, артерии, в полости. При этом эффект наступает быстро, особенно при внутривенном введении, и обеспечивается точность дозировки. Биодоступность в большинстве случаев составляет 100%. Под кожу и в мышцы не следует вводить препараты, обладающие сильным раздражающим действием, а в сосуды - нерастворимые соединения и маслянные растворы из-за опасности возникновения эмболии. Недостатком инъекций является травмирование тканей, необходимость соблюдать стерильность и опасность непредсказуемых реакций (шок, коллапс, судороги).

С помощью ингаляций вводят газообразные, парообразные вещества и аэрозоли. При этом ЛВ поступают в кровь в неизмененном виде, эффект наступает быстро. Недостатком являются реакции раздражения, сопровождающиеся спазмами гортани, бронхов, кашлем, рефлекторными влияниями на сердце и т.п.

Через кожу вводят жирорастворимые вещества (в форме мазей и линиментов) и электролиты (методом электрофореза).

Всасывание ЛВ. В пищеварительном тракте оно зависит от многих факторов. Ионизированные формы ЛВ плохо растворяются в липидах и плохо всасываются. Поэтому всасывание электролитов соответствует растворимости в липидах неионизированной формы вещества. Слабокислые соединения (напр., салицилаты) в кислой среде желудка (рН 1,0-1,5) ионизируются плохо, поэтому всасываются преимущественно в желудке. Слабые основания (напр., алкалоиды) лучше всасываются в кишечнике (рН в 12-перстной кишке около 6,6), так как плохо ионизируются в щелочной среде. Особенно сложно учитывать этот фактор у детей, так как рН желудочного сока у них непрерывна снижается от периода новорожденнрсти (близок к нейтральному значению) до 3 лет (около 1,5 - как у взрослого). Необходимо также учитывать, что наиболее кислой среда желудка бывает во время и сразу после еды, а наименее кислой - за 1 час до еды и через 1,5-2 ч. после нее. Поэтому кислые соединения следует назначать во время или сразу после еды, а основания за 1 ч. до еды или через 1,5-2 ч. после еды.

Большое влияние на всасывание лекарств оказывают объем и характер пищи, которая может изменить рН среды. Существенное значение имеет также хелатообразоаание (хелаты - внутрикомплексмые соединения, центральным звеном которых является атом металла). Хелатные соединения плохо всасываются в кишечнике. Они образуются при взаимодействии ЛВ с молочными продуктами, содержащими казеинат кальция, овощами, содержащими железо, и т.п. Жиры повышают всасывание жирорастворимых лекарств (витамины А, Д, К, Е, противоглистные препараты и др.).

Поскольку всасывание большинства лекарств происходит в кишечнике, большое значение имеет скорость опорожнения желудка, которая зависит от моторики желудка и характера пищи. Всасывание может быть затруднено при воспалении слизистой желудка и кишечника, при нарушении кровообращения, при одновременном приеме нескольких ЛС. Напр., основания способствуют ионизации кислых соединений и затрудняют их всасывание, и наоборот. Вещества, замедляющие перистальтику кишечника (спазмолитики, холиноблокаторы и др.), способствуют всасыванию, а вещества, ускоряющие перистальтику (холиномиметики, слабительные), ухудшают всасывание.

При назначении ЛС внутрь имеет значение лекарственная форма. Общим правилом является то, что жидкие формы всасываются лучше, чем порошки, всасываемость которых зависит от степени дисперсности частиц, а порошки всасываются лучше, чем таблетки, драже и гранулы. При назначении лекарств внутрь детям в возрасте до 5 лет предпочтение следует отдавать жидким лекарственным формам, которые лучше всасываются и меньше раздражают слизистые оболочки.

Таким образом, биодоступность ЛС при назначении внутрь зависит от многих факторов, колеблется в широких пределах и трудно предсказуема. Особенно это относится к детям.

При парентеральном введении ЛВ поступают либо непосредственно в кровь, либо всасываются из подкожной клетчатки, мышц и полостей (в зависимости от видов инъекций), из альвеол (при ингаляции), минуя печень. Врач может более точно предусмотреть концентрацию ЛВ в крови и эффективную дозу. При введении ЛВ под кожу и в мышцы необходимо учитывать состояние кровообращения, так как при замедлении кровотока скорость всасывания может существенно замедлиться.

При выборе пути введения ЛС необходимо учитывать следующие основные факторы: а) лекарственную форму, б) стойкость препарата в пищеварительных соках, в) способность всасываться через слизистую пищевого канала и биодоступность, г) цель терапии (для оказания экстренной помощи предпочтение отдают парентеральному пути введения, особенно внутривенному).

Во время движения ЛВ в организме они проникают через биологические мембраны, имеющие липопротеиновую структуру, микропоры и ферменты. Различают следующие механизмы проникновения через мембраны.

1. Пассивная диффузия по градиенту концентрации вещества. Таким способом переносятся липофильные (обычно неполярные) соединения. Она осуществляется без затраты энергии. Движение молекул облегчается за счет слабых электростатических взаимодействий (дипольные связи, Ван-дер-Ваальсовы и др.).

2. Фильтрация через микропоры мембран за счет гидростатического и осмотического давлений, без затраты энергии. Таким способом переносятся мелкие гидрофильные молекулы и некоторые ионы.

3. Активный транспорт с помощью транспортных систем и затратой энергии, которая образуется за счет расщепления АТФ. Он может осуществляться против градиента концентрации. Таким способом переносятся определённые гидрофильные вещества, сахара, ионы, аминокислоты, пиримидины.

4. Пиноцитоз - инвагинация мембраны с образованием пузырька и захватом крупных молекул, которые продвигаются к противоположной мембране и с помощью экзоцитоза отдают их в окружающую среду.

ЛВ преодолевают также биологические барьеры, имеющие сложную структуру. Главными барьерами являются гистогематический, гематоэнцефалический, плацентарный, гематофолликулярный, гематотестикулярный и эпителий молочных желез. Гистогематическмй барьер представляет собой капиллярную стенку, состоящую из клеток эндотелия, цементирующего вещества (гиалуроновая кислота и др.), ферментов и мелких пор. Липоидорастворимые вещества проходят через мембраны клеток, водорастворимые - через цементирующее вещество и поры. Через капиллярную стенку хорошо проникают вещества с молекулярной массой до 5-6 тыс. Гематоэнцефалический барьер состоит из мозговых капилляров и астроцитов (клетки нейроглии). Он обладает избирательной проницаемостью. Для ионизированных молекул непроницаем. Однако при воспалительных процессах, нарушениях кислотно-основного состояния, при некоторых нарушениях обмена веществ его проницаемость резко возрастает, в результате чего мозг становится подвержен вредному действию различных веществ. У детей до одного года ГЭБ недостаточно сформирован, поэтому слабо защищает ткань мозга не только от ксенобиотиков (инородных веществ), но и от продуктов метаболизма (напр.,билиру6ин). Плацентарный барьер очень порозный на ранних стадиях беременности, а также при многих заболеваниях (воспалительные процессы, токсикозы беременности и др.). Он обеспечивает защиту плода от ксенобиотиков, однако его защитная роль ограничена. ЛВ с молекулярной массой меньше 400 легко проникают через плаценту путем пассивной диффузии. Проницаемость плаценты зависит от многих условий и постепенно возрастает до 32-35 недель беременности. Некоторые - вещества накапливаются в организме плода и могут оказывать токсическое действие. Поэтому во время беременности, особенно в первые 2-3 мес., назначение ЛС требует особой осторожности. Гематофолликулярный и гематотестикулярный барьеры защищают половые клетки от повреждения ксенобиотиками. Они содержат липопротеиновые мембраны и легко проницаемы для липофильных неионизированных молекул (наркотические средства, алкоголь и Др.). Поэтому возможно повреждение генного материала (мутагенный эффект). Последствия такого повреждения могут тяжело отразиться на потомстве. Эпителий молочных желез также легко проницаем для липофильных соединений. рН молока составляет 6,5-7,0, поэтому ЛВ с основными свойствами ионизируются слабо и легко проникают в молоко, кислые ЛВ ионизируются а большей степени и проникают хуже. Если ЛС, принимаемые кормящей матерью, токсичны или могут накапливаться в молоке а опасных концентрациях, грудное вскармливание ребенка необходимо прекратить или заменить ЛС менее опасным.

Распределение ЛВ в организме осуществляется системой кровообращения и лимфообращения. Самые высокие концентрации ЛВ создаются в хорошо кровоснабжаемых органах (мозг, почки, печень, легкие), самые низкие - в жировой клетчатке, в костях. Распределение зависит от скорости проникновения ЛВ через биологические мембраны и барьеры. Большая роль принадлежит альбуминам, которые выполняют связывающую и транспортную функции. Различают 3 фракции вещества: а) свободная, б) связанная с белками, в) фиксированная в тканях. Фракции находятся в динамическом равновесии и непрерывно переходят одна в другую. Действие оказывает только свободная фракция, она же подвергается биотрансформации и экскреции. Поэтому чем выше концентрация в крови и тканях свободной фракции ЛВ, тем быстрее и сильнее действие. Напр., лишь 3-5% строфантина в крови связываются с альбуминами, поэтому он быстро проникает в сердечную мышцу и начинает действовать через 10-15 мин, тогда как дигитоксин связывается с белками крови на 95-97%, поэтому его действие развивается очень медленно.

Содержание свободной фракции ЛВ в плазме крови зависит от содержания альбуминов. При низком содержании белков (болезни печени, почек, голодание) концентрация свободной фракции резко возрастает, что может привести к усилению эффекта и развитию интоксикации, либо, наоборот, к ослаблению в результате увеличения скорости выведения из организма.

Некоторые ЛВ могут депонироваться в тканях, образуя внеклеточные и клеточные депо. Депонирование происходит за счет связывания с белками и фосфолипидами. Прочность связывания различна. Одни ЛВ (напр., средства для наркоза) образуют непрочные комплексы с фосфолипидами и быстро выводятся из жировых депо. Другие (сульфаниламиды длительного действия, соли тяжелых металлов) прочно связываются с белками и долго задерживаются в тканях.

Наиболее интегративным показателем фармакокинетических процессов является кривая концентрации вещества в плазме крови. Под концентрацией понимают сумму свободной и связанной с белками фракций ЛВ. Она отражает различные фазы фармакокинетики: всасывание, распределение и элиминацию (обезвреживание) вещества. Кривая отражает время от введения ЛВ до появления начального эффекта (латентный период действия), время от появления эффекта до его максимума, время от появления эффекта до его окончания (продолжительность действия). Наиболее важными для клиники являются время развития максимального эффекта и продолжительность действия лекарства, следовательно, концентрация зависит от дозы, биодоступности препарата, скорости распределения в организме, биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация (химическое превращение ЛВ) происходит преимущественно в печени, а также в почках, легких, стенке кишечника и в других органах. Биотрансформации подвергается большинство ЛВ. Исключение составляют наркозные средства и гидрофильные ионизированные соединения, которые выделяются в неизмененном виде. Результатом биотрансформации является превращение липоидорастворимых соединений в водорастворимые и выведение их из организма.

Различают два основных вида биотрансформации - метаболизм и конъюгация. Метаболизм происходит при участии оксидазных систем, основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и НАДФН (никотинамидадениндинуклеотид-фосфат). Метаболическое превращение осуществляется за счет окисления, восстановления и гидролиза. Большинство веществ метаболизируется путем окисления, для которого необходим кислород. Поэтому нарушение кровообращения, гипоксия резко снижают метаболизм ЛВ. Конъюгация представляет биосинтетический процесс, результатом которого является образование парных соединений ЛВ с биогенными веществами (глюкуроновая, серная, уксусная кислоты, глютатион, глицин и др.).

Основную роль в биотрансформации играют микросомальные ферменты печени, степень активности которых обусловливает вариабильность реакции людей на ЛВ. Чем выше их активность, тем ниже концентрация ЛВ и фармакологический эффект, и наоборот. Активность микросомальных ферментов снижается при заболеваниях печени, интоксикации алкоголем, другими ядами, нарушениях кровообращения и т.п.

Экскреция лв происходит преимущественно в почках. Ряд ЛВ выводятся с желчью в просвет кишечника, легкими, молочными, потовыми и сальными железами. ЛВ экскретируются в виде метаболитов, конъюгатов или в неизмененном виде. Экскреция зависит от растворимости ЛВ в воде и жирах. Водорастворимые соединения выводятся с мочой полностью, так как не подвергаются обратному всасыванию, жирорастворимые легко подвергаются реабсорбции в почечных канальцах. Имеют значение также реакция мочи (кислые соединения быстрее выводятся щелочной мочой, основания кислой),кровоснабжение почек (при снижении АД ухудшается клубочковая фильтрация), патологические процессы в почках. При назначении ЛС эти факторы надо учитывать.

При выведении ЛВ с желчью (тетрациклины, гликозиды и др.) надо учитывать возможность повторного всасывания в кишечнике. Некоторые ЛВ выделяются через желудок и кишечник (морфин, соли тяжелых металлов), через молочные железы (большинство липофильных соединений), через потовые и сальные железы (препараты брома, йода).

Особое значение имеет экскреция ЛВ с молоком. Большинство ЛВ проникает в молоко матери. Если препарат легко всасывается в кишечнике ребенка, он может попадать в его организм в значительном количестве и вызывать нежелательные последствия. Поэтому если фармакотерапия матери неизбежна, кормление ребенка грудным молоком необходимо прекратить в следующих случаях: а) когда ЛВ выделяется с молоком в таком количестве, которое может вызвать побочные эффекты у ребенка; б) когда ЛВ даже в небольшом количестве опасно для ребенка; в) когда мать страдает тяжелыми заболеваниями печени, почек, сердца и у нее резко замедлена элиминация ЛВ.

Под элиминацией ЛВ понимают их инактивацию в результате биотрансформации и экскреции. Она оценивается по периоду полувыведения препарата и константе элиминации. Период полувыведения - это время, за которое концентрация ЛВ в крови уменьшается вдвое. Его обычно используют как показатель убыли препарата из крови. Константа элиминации - это часть ЛВ в процентах, на которую уменьшается его содержание в организме за единицу времени (обычно в течение суток). Она должна учитываться при определении поддерживающей дозы.

Лекция 2.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ (продолжение)

В этой лекции мы рассмотрим следующие основные вопросы:

• - что изучает фармакодинамика;

• - понятие о циторецепторах, их виды и локализация, взаимодействие ЛВ с циторецепторами, агонисты и антагонисты;

* - взаимодействие ЛВ с ферментами, каналами мембран, высвобождение из депонированного состояния;

• - виды действия ЛВ, факторы, влияющие на действие ЛВ;

* - изменения действия ЛВ при повторном введении (кумуляция, привыкание, лекарственная зависимость);

* - взаимодействие ЛВ при комбинированном применении;

* - виды лекарственной терапии;

• - осложнения лекарственной терапии.

следующая страница>