Процессы алкилирования в химической технологии БАВ

Алкилированием называются процессы замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование, которые несколько отличаются по условиям проведения. Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием.

В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и сульфокислот.

Алкилирование используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогруппы в синтезе пептидов, антибиотиков, модификации сахаров). В связи с этим оно имеет большое значение в химическом синтезе лекарственных веществ и витаминов.

С-алкилирование

Реакции алкилирования аренов и алифатических соединений сильно отличаются. Единого механизма, охватывающего все случаи С-алкилирования, нет. Поэтому рассмотрим эти реакции отдельно.

1. С-алкилирование аренов

С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется реакция Фриделя –Крафтса:

1.1.Механизм реакции алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу представляет собой обратимое электрофильное замещение (S_E):

Скорость реакции определяется устойчивостью -комплекса. Электронодонорные заместители в ядре, стабилизирующие -комплекс, ускоряют реакцию, а электроноакцепторные - дестабилизируют -комплекс и затрудняют реакцию. В кинетической области скорость реакции можно рассчитать по уравнению: , в котором учитывается строение субстрата (k), концентрации реагирующих веществ и функция катализатора ().

Существование -комплекса, было доказано экспериментально (Ола, 1958 г.) при алкилировании мезитилена этилфторидом в присутствии BF₃. При (-80)°С образуется твердое оранжевое вещество, которое количественно превращается в конечный продукт при (-15)°С:

Направление реакции в связи с её обратимостью: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью -комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации. 2) при высокой температуре, большом количестве катализатора и продолжительном времени ведения процесса направление реакции определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль реакции), что часто приводит к получению метазамещенных продуктов. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.



1.2. Основные недостатки реакции Фриделя-Крафтса:

1) Полиалкилирование, которое объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.

Для увеличения выхода моноалкиларена алкилирование ведут в избытке субстрата при возможно более низкой температуре.

2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например:

Чтобы избежать изомеризации радикала, следует тщательно подбирать условия проведения реакции (кислоту Льюиса, растворитель, время выдержки и температуру).

3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl₃, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол:

При этом необходимо помнить, что в ряде случаев добавление веществ, связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.

4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:



Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой среде может служить доказательством обратимости процесса алкилирования.

1.3. Катализаторы в процессах алкилирования:

1. Протонные кислоты - главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Их активность как катализаторов падает в ряду HF > H₂SO₄ > H₃PO₄.

2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - чаще всего при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. По активности их можно расположить в следующий ряд: AlBr₃ > AlCl₃ > FeCl₃ > BF₃ > TiCl₃ > ZnCl₂ > TiCl₄

3. Оксиды металлов и бора (B₂O₃), обработанные борной кислотой, трифторидом бора и активированные фтором. Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al₂O₃, Cr₂O₃ и др.), модифицированные BF₃.

4. Цеолиты, общей формулы M_2/nО^.Al₂O₃^.xSiO₂^.yH₂O, где М – металл; n – его валентность. Каталитические свойства цеолитов можно менять: а) изменяя объём пор (0,2-1,0 нм), введением различных катионов методом ионного обмена (чаще всего Li⁺,Na⁺, K⁺, Ca²⁺); б) изменяя алюмосиликатный состав (SiO₂:Al₂O₃, х ≈ 36). Чем больше величина х, тем активнее цеолит. в) добавляя к цеолитам вещества, обладающие кислотными свойствами.

5. Катиониты, представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие –SO₃H, -COOH, -PO₃H₂ и другие группы.

Активность таких катализаторов определяется свойствами полимерной основы, степенью замещения кислотными группами (сульфирования), размерами катализатора, его пористостью, термической стабильностью и кислотностью.

Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата; 2) природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, трифторид бора является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.

Катализаторы могут быть твердофазными и жидкофазными. Использование твердых гетерофазных катализаторов (оксидов, цеолитов, катионитов) предпочтительно, так как при этом упрощается технология процесса (отделение и регенерация катализатора); уменьшаются затраты на подготовку сырья, промывку реакционной массы и нейтрализацию кислых сточных вод; уменьшается коррозия оборудования; упрощается организация непрерывных процессов и т.д. В случае апротонных кислот, выбор того или иного вида катализа зависит от растворителя и свойств кислоты Льюиса. При наличии двух жидких фаз (кислотно-солевой и органической) реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое.

При алкилировании с помощью алкилгалогенидов и алкенов обычно достаточно небольшого количества катализатора, а при алкилировании спиртами необходимо, по меньшей мере, эквимолярное количество кислоты Льюиса, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.

1.4. Условия проведения С-алкилирования

- определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента.

А. Алкилирование алкилгалогенидами используется наиболее широко, проводится в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса:



Активность алкилгалогенидов увеличивается от первичных к третичным. Скорость реакции может отличаться на 4 порядка, однако четкую границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется природой кислоты Льюиса.

Природа кислоты Льюиса определяет, во-первых, строение и полярность электрофильной частицы, атакующей арен:

При её взаимодействии с алкилгалогенидом образуются поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион.

В связи с этим, во-вторых, кислота Льюиса, определяет скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации субстрата.

- Например, состав продуктов метилирования толуола метилбромидом и иодидом в одних и тех же условиях разный, поэтому можно предположить, что реакция протекает с участием разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН₃^, состав продуктов был бы одинаков:

- Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более устойчивый. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl₃ образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl₃, - неопентилбензол:

Хлористый алюминий практически всегда вызывает изомеризацию углеродной цепи галогеналкилов.

Б. Алкилирование аренов геминальными ди-, три- и тетрагалогенидами идет также, как алкилгалогенидами, с образованием ди- и трифенилметана и их производных:

Однако четыре фенильных ядра к одному атому углерода не присоединяются:

В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:

В. Алкилирование алкенами ведут в присутствии протонных или апротонных кислот аналогично алкилированию галогенидами.



Образование электрофильных частиц проходит по схеме:

Согласно другой точке зрения кислота Льюиса в присутствии протонсодержащих веществ (следы воды, спирт и др.) сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:

Этим способом получают:

1)Из бензола и этилена - этилбензол, который превращают в стирол и используют в синтезе левомицетина и ряда других препаратов.

2) Из бензола и пропилена - изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.

3) Биологически мягкие ПАВ - алкилированием бензола неразветвленными алкенами или алкилхлоридами, содержащими от 10 до 15 атомов углерода, в присутствии фтороводорода или хлорида алюминия с последующим сульфированием алкилбензолов:

Алкилирующий реагент может быть сложной частицей, как, например, в синтезе антикоагулянта непрямого действия – фепромарона - 4-гидроксикумарин алкилируют этилстирилкетоном в присутствии натрийаммоний гидрофосфата:


Г. Алкилирование аренов спиртами применяют сравнительно редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.



Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:

или



Реакционная способность спиртов в этих реакциях увеличивается от первичных к третичным. Реакцию проводят как в жидкой, так и в паровой фазе. Например:

- Синтез бутилоксианизола (антиоксидант для пищевой и химфармпромышленности) в присутствии фосфорной кислоты:

- Иногда вместо спиртов используют их сложные эфиры. Так, в производстве хлорбутина алкилирование бензола проводят -бутиролактоном в присутствии хлорида алюминия:

- Метилированием фенола метанолом в парах с последующим разделением продуктов получают 2,3,5-триметилфенол, который является сырьем в синтезе витамина Е:

2. С-алкилирование алифатических субстратов.

1.Алкилирование алканов алкенами рассматривают как электрофильное присоединение по двойной связи.

Реакция идет при высокой температуре под давлением (400-500°С, 30 МПа). Поскольку она обратима и проходит с уменьшением объема, давление способствует более глубокому алкилированию. Процесс может протекать также под влиянием AlCl₃, BF₃, HCl или H₂SO₄.

2.Алкилирование алканов и алкинов алкилгалогенидами (нуклеофильное замещение):



3.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфиров и других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ (синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):





При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный) эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал, связанный с галогеном.

Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.

Механизм алкилирования можно рассматривать как электрофильное замещение, идущее через стадию отщепления протона с последующим присоединением электрофила. Однако эту реакцию чаще относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (S_N1, S_N2) либо присоединение по двойной связи и др.

Алкилирующими агентами в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:

А) Алкилгалогенидом алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):
Б) Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении гексенала:



В) Акролеином в среде четыреххлористого углерода в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир при получении -формилмасляной кислоты:

N-алкилирование

В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение S_N2.

1. Алкилирование аминов галогенидами

а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина):



б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность амина. В одинаковых условиях с увеличением рК_а нуклеофильность аминов и скорость реакции увеличивается:

-SO₂NH₂ <-CONH₂ 2 5H₅N < NH₃ < RNH₂ < R₂NH

- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:

Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:

- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:





- Алкилирование по атому азота гетероциклических соединений часто встречается в синтезе лекарственных веществ. Алкилгалогениды легко реагируют с пиридинами, образуя N-алкилированные четвертичные соли:



- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая, идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины (см. раздел «Замена галогена на нуклеофил» синтезы аминов из амидов карбоновых и сульфоновых кислот).

в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см.механизм S_N2).

Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества:

При использовании полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активированный галоген:

- Замещение более хорошо уходящей группы (брома) при алкилировании метилпиперазина 3-хлор-1-бромпропаном (производство нейролептика метеразина) (в среде толуола в присутствии мелкоизмельченного NaOH с азеотропной отгонкой воды и возвратом толуола).

- Ниже приведены примеры замещения более активного галогена:

В синтезе антиаритмического препарата орнид:

г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH₃Cl, C₂H₅Cl) алкилирование ведут в автоклавах. Реагенты обычно берут в стехиометрическом соотношении.

Например, алкилирование анилина этилхлоридом до диэтиланилина ведут в присутствии извести при 125°С под давлением 1,0-1,2 МПа 12 часов.

Растворитель см.механизм S_N2

Достоинства и недостатки метода

2. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов. Для введения этанольного остатка в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина:

Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена. Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в большом избытке амина в присутствии воды. Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут небольшой избыток окиси этилена и реакцию проводят при небольшом давлении. Температура реакции обычно ниже 100°С.

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

Для синтеза противоопухолевых препаратов используют и другие эпоксисоединения: окись пропилена, эпоксихлорпропан и др.




3. Диметилсульфат используется в производстве целого ряда препаратов. Ниже приводятся примеры использования диметилсульфата в синтезах азафена и анальгина.





Механизм реакции S_N2. В мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.

Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40^оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность.
4. Использование метиловых эфиров аренсульфокислот в качестве метилирующего средства в ряде случаев является более рациональным, т.к. имея достоинства диметилсульфата они менее токсичны.

- В синтезе амидопирина к расплавленному фенилметилпиразолону при 127-130°С приливают метиловый эфир бензолсульфокислоты. Температура не должна подниматься выше 135-140°С:

- При получении бензамона процесс ведут при более низкой температуре, начиная алкилирование при 25-26°С и заканчивая при 70°С:

5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко, и эта реакция широко используется в синтезе лекарственных соединений.

- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен - аллиловый спирт:

- Использование активного метилакрилата в синтезе диазолина позволяет ввести в молекулу сразу два радикала:

- Даже слабые нуклеофилы – амиды карбоновых кислот алкилируются непредельными соединениями. Так, в синтезе пантотената кальция фталимид алкилируют акрилонитрилом в присутствии этилата натрия или 1%-ного спиртового раствора едкого натра:

- В синтезе поливинилпирролидона используют ацетилен:

6. Метилирование первичных и вторичных аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, который часто достигает количественного, при температурах около 100^оС. С помощью этого метода можно алкилировать многие амины, в том числе, аминокислоты и гетероциклические амины.

Однако реакция идет медленно в течение 10-15 часов. Метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто- и пара-заместителей, препятствующих конденсации формальдегида по углеродному атому ароматического ядра. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов, как правило, при наличии в молекуле нескольких нуклеофильных центров.

В синтезе амидопирина метилирование аминоантипирина проводят при температуре кипения реакционной массы (100-105°С):

Амин выделяют из соли содой при 50°С. Аналогично метилируют 3-аминопропанол и 6-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту:

Во всех случаях выход продукта составляет около 90%.

При получении гидрохлорида диметилглицина (в синтезе витамина В₁₅) метод Эшвайлера-Кларка также дает хороший выход, однако лучше идти другим путем, так как он основан на более дешевом и доступном сырье:

С помощью формальдегида можно связать две молекулы субстрата через метиленовую группу:

7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах под давлением выше 3 МПа, температуре 180-220°С и в течение до 10 часов.

Так получают диметиланилин из анилина, метилового спирта и серной кислоты. (При использовании метилиодида – 125^оС, 10 атм, 10 час).

В качестве побочного продукта образуется некоторое количество соли четвертичного аммониевого основания, для разложения которого реакционную массу нагревают в автоклаве с раствором едкого натра.

Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она протонирует спирт, образуя хорошо уходящую группу -O^H₂. Вода либо вытесняется нуклеофилом (S_N2-механизм), либо отщепляется (S_N1-механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:



Природа минеральной кислоты заметно влияет на скорость протекания реакции. Так, при алкилировании анилина избытком этилового спирта в одинаковых условиях (под давлением при 180-200°С) в присутствии соляной кислоты получается смесь продуктов, содержащая значительное количество моноэтиланилина, а в случае бромоводородной кислоты - в основном диэтиланилин. Однако чаще всего используют серную и соляную кислоты. Серную кислоту загружают из расчета до 0,3 моль, а соляную до 1 моль на моль амина.

Спирт для алкилирования берется в избытке. При получении третичных аминов этот избыток больше (до 160% от теоретического), при получении вторичных – меньше.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение, чем другими алкилирующими реагентами. В качестве примера можно привести алкилирование 1-фенил-2-пропанамина гидроксиацетонитрилом в производстве сиднофена:



8. Алкилирование простыми эфирами осуществляют пропусканием смеси паров амина и эфира при температуре 250-350°С через катализатор (Al₂O₃, ThO₂, TiO₂, ZrO₂).

Практический интерес представляет использование в качестве метилирующего средства метилового эфира, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

В промышленной установке избыток паров метилового эфира смешивают в испарителе с парами анилина. Смесь паров поступает в контактный аппарат трубчатого типа, где на 94-96% превращается в диметиланилин. После отделения метанола смесь аминов с метиловым эфиром поступает во второй контактный аппарат, после которого степень превращения анилина в диметиланилин достигает 99,5-99,6% от теоретического. Общий выход диметиланилина с учетом потерь на других стадиях производства составляет 97,6%. В качестве катализатора используется активированная окись алюминия. Катализатор работает без замены 5 лет. Этого удалось достичь благодаря применению испарителя с циркуляцией анилина при неполном его испарении. Установка производительностью 5000 тонн диметиланилина в год автоматизирована и обслуживается всего двумя рабочими в смену. Коррозия в производстве диметиланилина парофазным методом практически отсутствует, а потому вся аппаратура выполнена из обычной углеродистой стали.

О-алкилирование (получение простых эфиров)

В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.

1. Алкилгалогениды широко применяются для О- алкилирования:


а) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.

Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:

б) Галогениды часто бывают сложными соединениями.

- Алкилирование фенола при получении нафтамона проводят дибромэтаном в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы:

- При получении димедрола бензгидрол алкилируют -диметиламиноэтилхлоридом при 80°С в щелочной среде:

- В производстве амиказола в аналогичных условиях субстрат алкилируют -диэтиламиноэтилхлоридом:

- п-Хлорфеноксиуксусную кислоту получают, алкилируя п-хлорфенол хлоруксусной кислотой в щелочной среде:

в) В ряде случаев структура галогенида сложнее структуры гидроксисоединения.

- Так, метиловый эфир метоксиуксусной кислоты (для В₆) получают, добавляя раствор метилата натрия в абсолютном метиловом спирте к раствору монохлоруксусной кислоты в метиловом спирте. К реакционной массе добавляют концентрированную серную кислоту, кипятят 2 часа и отгоняют метиловый спирт, выход продукта 70%.

- В синтезе совкаина используют гетероциклический галогенид:

г) Алкилирование часто используют для временной защиты гидроксильных групп в гидроксилсодержащих соединениях. Одним из наиболее распространенных способов - является метод тритилирования - образование трифенилметиловых (тритильных) эфиров. Он широко используется в синтезе сахаров, нуклеозидов и глицеридов.

Тритилгалогенид очень объемистая молекула что значительно затрудняет его реакцию с вторичными и третичными спиртами, поэтому она является эффективным способом блокирования первичных гидроксильных групп.

Тритилирование проводят, нагревая спирт с рассчитанным количеством трифенилхлорметана (тритилхлорида) в пиридине. Реакция с первичными спиртами проходит за 1 час при 100°С.

Тритиловые эфиры, как правило, легко кристаллизуются и обладают гидрофобностью, растворяясь в большинстве апротонных органических растворителей. Они устойчивы к действию щелочей и других нуклеофильных агентов, но гидролизуются в кислой среде. Снимают тритильную защиту, как правило, кипячением в 80%-ой уксусной кислоте.

В качестве примера можно указать, что из глицерина можно получить моно- и дитритиловые эфиры, а из уридина – 5'-О-тритильное производное

2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении -этоксипропионитрила (для витамина В₁) используют акрилонитрил:

Процесс можно осуществлять также в пленочном реакторе непрерывного действия в присутствии 0,5-1%-ного раствора этилата натрия.

Эту реакцию используют для модификации углеводов, например, в синтезе карбоксиэтил, карбамоилэтил и др. производных полисахаридов, где помимо акрилонитрила применяют акриламид:


3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда.


4. О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.

Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в щелочной среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:

Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и часто проводится в автоклаве под небольшим давлением.

При метилировании неустойчивых природных соединений обычно используют лишь одну метильную группу диметилсульфата.

При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% (в течение 5 часов, загружая на 2 моль фенола 1 моль диметилсульфата и 3 моль едкого натра в небольшом количестве (около 2-х моль) воды).

- Метилирование о-нитро-п-крезола:

- Метилирование пирокатехина диметилсульфатом (в производстве папаверина) проводят в водном растворе NaOH при 18-20°С с последующей выдержкой при 90-92°С:

Этим же способом можно метилировать одно- и многоатомные спирты, полисахариды.

Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп.

Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты. В качестве растворителя используют полихлорбензол:

Оксиметилирование

- замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН₂ОН. Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.

А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет только с активированными соединениями.

- Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида образуются ди- и тригидроксиметилфенолы. Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу.



Механизм реакции – электрофильное замещение в бензольное кольцо (S_E) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (A_N):

1) Кислотный катализ (активируется С=О группа)


2) Щелочной катализ (активируется нуклеофил – бензольное кольцо)


- Гидроксиметилирование метилурацила в синтезе пентоксила идет аналогично:



Б. С-Гидроксиметилирование алифатических соединений или в боковую цепь аренов идет при наличие С – Н кислотности.

- Альдольная конденсация – разновидность С-гидроксиметилирования используется в синтезе левомицетина.



- Гидроксиметилирование ацетилена имеет место в синтезе поливинилпирролидона:



Реакцию гидроксиметилирования пиколинов используют для их разделения:


В. Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами (нуклеофильное присоединение по С=О - группе):

Галогенметилирование

- замена водорода на галогенметильную группу – СН₂Сl. Применяется в основном для С-алкилирования ароматических соединений.

При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение):

Получение хлористого бензила этим методом экономичнее и экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре.

Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина)

Аминометилирование (аминоалкилирование)

- замена атома водорода в алифатических, ароматических и гетероциклических соединениях на аминометильную группу – СН₂NRR’ (реакция Манниха). Возможно С-, N-, O- и S- аминометилирование:

Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании формальдегида и вторичных аминов. Реакция широко применяется в синтезе биологически активных соединений.

а) С-Аминоалкилирования аренов идет лишь с активированными соединениями:

- Аминометилирование индола:

- Аминометилирование фенола (производство витамина Е):

б) С- Аминоалкилирование алифатических соединений возможно лишь при наличие С – Н кислотности (кетоны, алкилацетилены):

- Аминометилирование 2-метилциклогексанона:

- Синтез метилвинилкетона в производстве витамина А

- Аминоэтилирование производных ацетилена:

в) О-, N- или S-Аминоалкилирование проходит при использовании в реакции Манниха спиртов, аминов или тиолов:







Механизм реакции Манниха неоднозначен. Значительное влияние оказывают кислотность субстрата, нуклеофильность амина, значение рН среды, устойчивость основания Манниха.

Если используемый в реакции Манниха амин имеет меньшую нуклеофильность, чем С-Н-кислотное соединение, то формальдегид реагирует преимущественно с метиленовым компонентом по типу альдольной конденсации и основание Манниха не образуется. Направление и ход реакции сильно зависят от кислотности среды.

Особенности техники безопасности при проведении процессов алкилирования

Процессы алкилирования во многих случаях проводятся при повышенном давлении в автоклавах.

Следует также иметь в виду, что проведение процессов алкилирования связано с применением и получением веществ, обладающих высокой токсичностью. Многие амины являются сильными кровяными ядами, а также действуют на центральную нервную систему. Токсичны также многие гидроксисоединения.

Окись этилена является наркотиком с сильной специфической ядовитостью. Имеются указания на то, что окись этилена в организме реагирует с аминогруппами белков. При попадании окиси этилена на кожу возникают нарывы, затем наступает некроз. Высокие концентрации вызывают наркотическое состояние, нарушают кровообращение, возможны поражения сердца, печени и почек. Смеси окиси этилена с воздухом взрывоопасны. Под действием щелочи окись этилена может полимеризоваться со взрывом.

Метиловый спирт является сильным нервным и сосудистым ядом с резко выраженным кумулятивным действием. Ядовитость метилового спирта связывают с образованием из него высокотоксичных формальдегида и муравьиной кислоты. При попадании в организм метиловый спирт в первую очередь поражает зрительный нерв и сетчатку глаза. Метиловый спирт является легковоспламеняющейся жидкостью (ЛВЖ), его смеси с воздухом взрывоопасны.

Диметилсульфат также является сильным ядом. Отравление может произойти как через легкие, так и через кожу. Оно сопровождается появлением судорог и может привести к параличу. В опытах на животных показано канцерогенное действие диметилсульфата. Загрузку диметилсульфата следует осуществлять с помощью вакуума.

Сильным токсичным действием обладают также формальдегид, муравьиная кислота, этиленхлоргидрин и многие другие вещества, использующиеся в процессах алкилирования. В связи с вредностью и опасностью ведения процессов алкилирования комплексная механизация и автоматизация таких процессов имеет большое значение. Правильная организация вентиляции производственных помещений и контроля за состоянием воздушной среды значительно увеличивает безопасность проведения алкилирования.

Острые отравления обычно наблюдаются в случае нарушения требований техники безопасности. Отравление может наступить в результате загрязнения тела токсичными веществами при чистке аппаратуры и коммуникаций без достаточных мер предосторожности, при выгрузке и упаковке в тару, а также при нарушении герметичности аппаратуры.