На правах рукописи
ЕМШАНОВА СВЕТЛАНА ВИТАЛЬЕВНА
Обеспечение качества отечественных лекарственных средств
(оптимизация технологии и совершенствование стандартизации
таблетированных лекарственных форм)
15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела
15.00.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
доктора фармацевтических наук
МОСКВА - 2007
Работа выполнена в Центре научных исследований
и разработок ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»
Научный консультант:
Доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна
Официальные оппоненты:
Доктор фармацевтических наук,
профессор, Боковикова Татьяна Николаевна
Доктор фармацевтических наук,
профессор, Дёмина Наталья Борисовна
Доктор фармацевтических наук,
профессор, Щавлинский Александр Николаевич
Ведущая организация: ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»
Защита состоится «____» «_______» 2008 г в «____» час на заседании диссертационного Совета Д 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан «___» ________2008 г.
Учёный секретарь
Диссертационного совета Д 208.040.09
доктор фармацевтических наук,
профессор Наталья Петровна Садчикова
Актуальность темы. Несмотря на возросшие объемы производства в России лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важным лекарственным средствам (Первый Всероссийский съезд работников медицинской промышленности, 2006 ).
Разработка отечественных препаратов-дженериков важнейших фармакотерапевтических групп, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества, отвечает задачам стратегической импортозамещающей программы Правительства РФ.
Решение данной проблемы предполагает использование комплексного подхода к созданию таблетированных форм современными технологическими методами на основе системного изучения свойств, технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ, их рационального выбора.
Одной из экономичных технологий получения таблетированных лекарственных форм является метод прямого прессования, позволяющий значительно сократить производственный процесс за счёт исключения таких стадий, как приготовление гранулирующего раствора, увлажнения, влажного гранулирования, сушки, сухой грануляции. Это позволяет повысить качество готовой продукции, особенно полученной на основе термолабильных и светочувствительных субстанций, увеличивает стабильность препаратов в процессе хранения.
При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные вещества, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств.
Внедрение в производство и практическое использование лекарственных препаратов, а также увеличение количества зарегистрированных препаратов-дженериков на российском рынке требуют оценки их биоэквивалентности. Для предварительной оценки относительной биодоступности воспроизведенных препаратов в настоящее время рекомендованы испытания in vitro по тесту «Растворение» (Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. – М., 2004). Выбор условий проведения испытания позволяет не только оценить качество лекарственной формы, но и контролировать стабильность технологии её получения.
Таким образом, обеспечение качества выпускаемых лекарственных средств путём совершенствования их стандартизации и контроля на основе использования валидированных аналитических методик с целью гармонизации и унификации является актуальной проблемой (Федеральный закон РФ «О техническом регулировании»).
Цель и задачи исследования. Целью данной работы является:
- разработка комплексного подхода к созданию современных отечественных таблетированных лекарственных форм методом прямого прессования;
-
3
изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и вспомогательных веществ для научно обоснованного выбора состава и технологии получения таблетированных лекарственных форм;
- разработка унифицированных подходов к стандартизации и контролю качества разработанных лекарственных средств.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- провести анализ состояния технологий получения исследуемых препаратов, методов стандартизации и контроля их качества;
- изучить физико-химические и технологические характеристики активных субстанций (анаприлина, бисакодила, преднизолона, феназепама, лоратадина, натрия левотироксина, карведилола, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида) и вспомогательных веществ различных производителей для обеспечения их рационального выбора;
- оптимизировать составы и разработать технологии прямого прессования таблеток анаприлина, бисакодила, феназепама, преднизолона и лоратадина на основе единой матрицы вспомогательных веществ;
- разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных форм натрия левотироксина, золпидема тартрата, карведилола, индапамида;
- доказать фармацевтическую эквивалентность разработанных лекарственных форм препаратам, выпускаемым по традиционной технологии, на основе испытаний по тесту «Растворение»;
- разработать составы и технологии прямого прессования таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением действующих веществ: индапамида, натрия диклофенака, карбамазепина и гликлазида;
- осуществить в промышленных условиях экспериментальную проверку разработанных технологий прямого прессования и их внедрение в производство;
- разработать методы стандартизации и оценки качества новых лекарственных средств для последующего включения в нормативную документацию;
- изучить стабильность разработанных лекарственных форм и обосновать сроки годности.
Научная новизна исследования. Для научного обоснования выбора составов таблетированных лекарственных форм проведено изучение технологических (прессуемость, сыпучесть, фракционный состав, объёмная плотность, удельная поверхность, форма и размер частиц) характеристик современных вспомогательных веществ, используемых в мировой практике в технологии прямого прессования.
Предложена матрица вспомогательных веществ, состоящая из микрокристаллической целлюлозы, лактозы моногидрата, аэросила, магния стеарата и натрия карбоксиметилкрахмала, позволяющая получать методом прямого прессования стабильные таблетированные формы фармакопейного качества на основе субстанций, характеризующихся различными физико-химическими свойствами и содержанием.
Показана необходимость оценки субстанций различных фирм-произво-дителей по таким характеристикам, как форма и размер частиц, объёмная плотность, прессуемость и сыпучесть, удельная поверхность, насыпная масса, что позволяет обеспечить стабильность получения препаратов надлежащего качества.
В
4
первые в России разработаны составы и технологии получения таблетированных форм с модифицированным высвобождением натрия диклофенака, индапамида, гликлазида и карбамазепина, эквивалентность которых препаратам сравнения доказана в условиях клиники.
Обоснованы нормативные показатели качества разработанных препаратов, разработаны методики их стандартизации, отвечающие требованиям гармонизации и унификации.
Научная новизна полученных результатов подтверждена 9 патентами на изобретение Российской федерации.
Практическая значимость работы. На основе реализации комплексного подхода к выбору действующих и вспомогательных веществ с заданными технологическими характеристиками предложены составы и разработаны технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина, бисакодила, преднизолона, лоратадина, феназепама, карведилола, натрия левотироксина, индапамида, золпидема тартрата, натрия диклофенака, гликлазида и карбамазепина.
Разработаны и утверждены промышленные регламенты на производство таблетированых форм лоратадина 10 мг, преднизолона 5 мг, карведилола 12,5 мг, натрия левотироксина 100 мкг, золпидема тартрата 10 мг, гликлазида 30 мг , инда-памида 1,5 мг, натрия диклофенака 100 мг и карбамазепина 200 мг.
По результатам исследований разработана и утверждена нормативная документация:
- ФСП 42-00171466-01 Кларотадин® таблетки 10 мг;
- ФСП 42-7867-06 Преднизолон таблетки 5 мг;
- ФСП 42-0017785206 Акридилол® таблетки 12,5 мг;
- ФСП 42-0583-06 L-Тироксин-Акри® таблетки 100 мкг;
- ФСП 42-0017464303 Сновител® таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг;
- ФСП 42-0017561604 Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг;
- ФСП 42-0017678305 Акрипамид® ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг;
- ФСП 42-0017382203 Диклофенак-Акри® ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г;
- ФСП 42-0017561504 Карбалепсин ® ретард таблетки пролонгированного дейст-
вия 200 мг.
Находятся на заключительном этапе регистрации:
- проект ФСП 42- Анаприлин таблетки 10 мг;
- проект ФСП 42- Бисакодил® таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 5 мг;
- проект ФСП 42- Феназепам таблетки 1 мг;
- проект ФСП 42- Акрипамид ® таблетки, покрытые оболочкой, 2,5мг.
В производство внедрены 9 препаратов, входящих в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
Н
5
а основании проведённых исследований предложено регламентировать размер (фракционный состав) и форму частиц поступающих в производство субстанций с включением разработанных норм в контракты ОАО «АКРИХИН» с фирмами-производителями.
Основные положения, выносимые на защиту:
- комплексный подход к выбору вспомогательных веществ для получения методом прямого прессования таблетированных форм лекарственных веществ различных фармакотерапевтических групп в широком диапазоне дозировок (от 100 мкг до 200 мг);
- научное обоснование выбора субстанций различных производителей с оптимальными технологическими характеристиками для получения таблетированных форм методом прямого прессования;
- результаты по оптимизации составов таблеток бисакодила, феназепама, анаприлина, преднизолона, лоратадина и разработке технологий их получения методом прямого прессования;
- обоснование состава и выбора технологии прямого прессования новых отечественных препаратов: таблеток индапамида, натрия левотироксина, карведилола, золпидема тартрата;
- методологический подход к созданию отечественных таблетированных препаратов модифицированного высвобождения: натрия диклофенака, карбамазепина, индапамида, гликлазида;
- результаты по разработке методов стандартизации и оценки качества исследуемых препаратов, отвечающих современным требованиям гармонизации норм и унификации испытаний.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г., 2006 г., 2007 г), на международной научно-практической конференции, посвященной 85 –летию академии – СПХФА (Санкт-Петербург, 2004), на международной научной конференции «Вспомогательные вещества» (Москва, 2004 г.), Всероссийской научно-практической конференции ФГУ НЦ ЭСМП (2006 г.), международной научно-практической конференции по хроматографии (Москва, 2007 г), межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 32 печатные работы, получено 9 патентов РФ.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ гос. Регистрации 01.200.110545).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 283 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также включает в себя 24 Приложения. Работа иллюстрирована 119 таблицами и 118 рисунками. Библиографический указатель включает 305 источников, из них 94 на иностранных языках.
6
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Объекты и методы исследования
Объектами исследования являлись субстанции: анаприлин, бисакодил, преднизолон, лоратадин, феназепам, натрия левотироксин, карведилол, индапамид, золпидема тартрат, натрия диклофенак, гликлазид, карбамазепин, зарегистрированные в Российской федерации, и вспомогательные вещества фармакопейного качества.
Лабораторное оборудование:
-
Автоматический таблетный пресс однопуансонный фирмы Erweka (Германия) с диаметром пресс-инструмента от 6,0 мм до 12,0 мм. -
Автоматический таблетный пресс однопуансонный фирмы Kilian (Германия) с диаметром пресс-инструмента от 5,0 мм до 15,0 мм. -
Определение фракционного состава порошков, таблетных смесей проводили ситовым методом на установке “Analysette 3” фирмы Fritsch, Германия (время рассева-10 мин, амплитуда рассева-2,5; навеска препарата около 100 г) и/или микроскопией с использованием программы Видео Тест (Россия). -
Форму частиц исследовали микроскопическим методом при увеличении 400 и 100 раз с использованием микроскопа Карл Цейс ( Германия). -
Сыпучесть порошков и гранул определяли на приборе GDT фирмы Erweka (Германия) или/ и приборе ВП 12 А (Украина). -
Определение объёмной плотности порошков, гранулятов и таблетных смесей проводили в соответствие с методикой, описанной в USP 27 изд., статья 616. -
Определение удельной поверхности порошков лекарственных субстанций и вспомогательных веществ проводили по воздухопроницаемости уплотнённого слоя порошка при атмосферном давлении на приборе типа ПСХ-8А (ТОО «Фирма Ходакова», Россия). -
Прессуемость порошковых материалов характеризовали прочностью полученных из них таблеток массой 0,5 г, диаметром 10 мм при давлении прессования 30 kH на лабораторном прессе фирмы Carver (США). -
Вязкость растворов полимеров определяли на приборе RHEOLAB MС фирмы Кinematica (Швейцария). В зависимости от концентрации испытуемого раствора использовали соответствующую измерительную систему. Перед измерением пробу предварительно термостатировали при заданной температуре не менее 10 мин. -
Определение прочности таблеток на излом (Н) проводили на приборе «ТВН-30» фирмы Erweka (Германия). -
Определение прочности таблеток на истирание проводили по методике, описанной в ГФ ХI, вып.2, с. 157. -
Определение прочности таблеток на хрупкость проводили по методике, описанной в USP 27 изд., статья 1216. -
О
7
пределение распадаемости таблеток проводили на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости по методике, описанной в ГФ XI, вып. 2,
с. 158.
-
Тест «Растворение» проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04 на приборе SOTAX АТ 7 Smart (Швейцария), аппарат типа «вращающаяся корзинка» или «лопастная мешалка». Испытание проводили на 6 таблетках каждого образца препарата. Количественный анализ осуществляли методами УФ-спектрофотометрии или ВЭЖХ. -
Эквивалентность профилей растворения таблеток оценивали с помощью коэффициента различия f1 и коэффициента подобия f2, методика определения которых приведена в методических указаниях Министерства здравоохранения и социального развития РФ по исследованию кинетики растворения ЛС (2004 г.), а также в руководстве Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов «Руководящие указания по исследованию биодоступности и биоэквивалентности» (ЕМЕА, 2001 г.). -
В работе использовали двухлучевой спектрофотометр Lambda EZ 201 фирмы Perkin Elmer (США). Управление прибором и обработку спектров осуществляли с использованием встроенной программы. Спектры получали в интервале длин волн от 190 до 1100 нм. -
Хроматографирование проводили на пластинах для высокоэффективной ТСХ, покрытых силикагелем с люминоформным покрытием (ДС-Alufolien Kieselgel 60 F 254), размером 20х20 см фирмы Merck (Германия).
Для сушки пластин использовали нагревательное устройство TLC PIATE HEATER-3 фирмы CAMAG. Для проведения испытания использовали насыщенную камеру. Обнаружение пятен проводили в свете УФ-лампы (при 254 и 366 нм) облучателя хроматографического «CAMAG» после высушивания хроматографической пластины.
-
Анализ таблетированных лекарственных форм проводили в условиях нормально-фазовой и обращённо-фазовой ВЭЖХ. В работе использовали хроматографическую систему «ВREEZE». Колонки «Nucledur 100-5 С18», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм, «KROMASIL 100-5 С18», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм «EC 250/4,6 Nucleocil 100-10 C18», 25 х 0,46 см, размер частиц 10 мкм фирмы Macherey-Nagel, «Synergi POLAR-RP 80 Å», 15 х 0,46 см, размер частиц 4 мкм, «Luna NH2 100 Å», 25 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм фирмы Phenomenex; «Symmetry® C18 » 15 х 0,46 см, размер частиц 5 мкм, «SymmetryShieldTM RP18», 15 х 0,39 см, размер частиц 5 мкм, «Atlantis® C18 », 15 х 0,39 см, размер частиц 5 мкм фирмы Waters (США).
Температура колонки от 30 до 55˚С (термостат фирмы Waters, США). Скорость потока 0,8-1,0 мл/мин. Детектирование: фотодиодный детектор WATERS 2996 и УФ-детектор WATERS 2487 при длинах волн от 200 до 800 нм, рефрактометр WATERS 2414. Управление хроматографической системой и обработку хроматограмм осуществляли с использованием программы «BREEZE» и «EMPOWER».
2
8
. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Изучение технологических характеристик лекарственных субстанций
Для выбора технологии получения таблетированных лекарственных форм нами определены следующие технологические характеристики субстанций: форма и размер частиц, сыпучесть, объемная плотность до и после уплотнения, фракционный состав, прессуемость (табл.1).
Технологические характеристики субстанций
Таблица 1
|
Форма частиц |
Размер частиц, мкм - % |
Объемная плотность, г/мл |
Сыпучесть, г/с |
Прессуе-мость, Н | |||
|
пластины |
палочки |
агломераты |
призмы |
|
|
|
|
|
бисакодил натрия ле-вотироксин |
индапамид лоратадин карведилол |
преднизолон феназепам натрия диклофенак гликлазид карбамазепин |
анап-рилин золпи-дема тарт-рат
|
до 50- 90% до 50- 92% до 50- 85% до 10- 90% до 50- 87% до 10- 93% ≤125- 70% До 10- 93% до50- 100% до50- 100% до 50- 93%
|
0,37 0,35
0,22 0,25
0,32 0,67
0,56 0,42 0,40
0,59 0,40 |
2,5±0,4 Отсут.
Отсут. Отсут.
Отсут. 6,5±0,1
2,0±0,5 1,5±0,5 1,5±0,1
9,0± 0,5 1,3±0,1 |
36± 4,0 Отсут.
105± 3 40± 0,5
80± 3 10± 2
10± 2 15± 3 15± 1
50± 0,5 50± 4 |
Из результатов таблицы 1 видно, что выбранные нами субстанции имеют форму кристаллов в виде пластин (бисакодил, натрия левотироксин), палочек (индапамид, лоратадин, карведилол), призм (анаприлин, золпидема тартрат) и агломератов (преднизолон, феназепам, натрия диклофенак, гликлазид, карбамазепин). При этом некоторые субстанции содержат кристаллы и кристаллиты разных форм и их фрагменты (рис. 1).
Установлено, что все субстанции являются мелкодисперсными порошками с размером основной фракции частиц до 50 мкм, а субстанции лоратадина, золпидема тартрата, преднизолона и натрия диклофенака – до 10 мкм.
Форма и размер частиц обусловливают технологические характеристики субстанций, такие, как сыпучесть, прессуемость, насыпная масса, удельная поверхность и другие. Так, субстанции с анизометрической формой частиц (индапамид, лоратадин, карведилол) практически не сыпятся. Из субстанций с изометрической формой частиц не обладает сыпучестью только преднизолон из-за высокой дисперсности порошка- 93 % массы имеет размер частиц до 10 мкм. Феназепам с округлой формой и анаприлин с симметричной призматической формой частиц имеют высокие значения сыпучести.
9
Индапамид Преднизолон Бисакодил
Рис.1. Форма и размер частиц субстанций индапамида, преднизолона, бисакодила
Нами установлено, что все исследуемые порошки обладают прессуемостью, кроме натрия левотироксина с пластинчатой формой частиц, которые при прессовании легко скользят, не образуя прочных таблеток.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что для прямого прессования пригоден только анаприлин, имеющий сыпучесть 9 г/с и прессуемость 50 Н. Для остальных лекарственных веществ применение метода прямого прессования возможно за счёт использования специальных вспомогательных компонентов, которые придают таблетным массам необходимые технологические и фармацевтические свойства. Это в равной степени следует отнести и к лекарственным формам с модифицированным высвобождением, особенно содержащим высокие дозы активных веществ, например, карбамазепина 200 мг и натрия диклофенака 100 мг.
2.2 Изучение технологических характеристик вспомогательных веществ
Для выбора оптимального состава таблетированных лекарственных форм нами определены технологические характеристики (сыпучесть, прессуемость, объёмная плотность до и после уплотнения, форма и размер частиц, фракционный состав) традиционно используемых в фармацевтическом производстве вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), дикальция фосфат дигидрат, лактоза 80 меш, лактоза, высушенная распылением (Flow Lac), Лудипресс, маннитол гранулированный (Mannogem), прямопрессуемый крахмал (Starch 1500) и другие. Показано, что форма и размер частиц вспомогательных веществ определяют их технологические характеристики, каждую из которых необходимо учитывать при выборе состава и технологии лекарственной формы. Например, МКЦ имеет (при наличии агломератов, клубков) удлиненную форму частиц (палочки, волокна) с размером основной фракции 100-150 мкм. Отсюда - ее низкая сыпучесть (1,4 г/с), однако прессуемость составляет около 280 Н, поэтому МКЦ является одним из самых востребованных ингредиентов для прямого прессования. Лактоза 80 с призматической формой частиц обладает высокой сыпучестью (8 г/с) и хорошей прессуемостью (50 Н), поэтому она является гармоничным дополнением к микрокристаллической целлюлозе. Эти вспомогательные вещества использованы нами для оптимизации технологий получения таблеток действующих производств.
Д
10
ля разработки технологий и выбора составов новых препаратов нами исследованы технологические характеристики современных многофункциональных вспомогательных компонентов, получаемых совместной обработкой нескольких веществ и используемых для прямого прессования, среди которых Ди Пак (сахароза с мальтодекстрином), Пласдон S 630 (ПВП с винилацетатом), Просолв (МКЦ с аэросилом), Микроцелак (МКЦ с лактозой), Целлактоза (порошковая целлюлоза с лактозой) и другие. Технологические характеристики наиболее известных композиций представлены в табл. 2.
Технологические характеристики композиций вспомогательных веществ
следующая страница>