Перейти на главную страницу
Формат 6084 1/16. Печать офсетная. Тираж экз. Заказ №
197089, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6/8
Издательство СПбГМУ
Необходимость издания пособия возникла также потому, что знание современных данных о механизмах нарушения гемостаза и их фармакологической коррекции является основой для более эффективного изучения вопросов диагностики, лечения и профилактики тромбоэмболических и геморрагических осложнений. В связи с этим пособие может быть использовано для самостоятельной подготовки студентами старших курсов при изучении соответствующих разделов клинических дисциплин, а также может быть рекомендовано для клинических ординаторов и врачей-интернов.
Тромбозы, тромбоэмболии и геморрагический синдром наблюдаются при многих заболеваниях и нередко являются причиной летальных исходов, особенно при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция) и тромбоэмболия, т.е. предрасположенность к тромбозу, отмечаются при ишемической болезни сердца, сахарном диабете, в послеоперационном периоде и т.д. В механизме гиперкоагуляции большое значение имеют увеличение содержания прокоагулянтов в крови и уменьшение антикоагулянтной активности.
Понижение свертываемости крови (гипокоагуляция) и кровоточивость наблюдаются в основном при патологии печени, а также при гиповитаминозе К, лучевой болезни и т.д. Кроме того, гипокоагуляция возникает и при таких генетически обусловленных нарушениях свертывания крови, как гемофилия А, В и афибриногенемия. В большинстве случаев гипокоагуляция связана с дефицитом прокоагулянтов и, реже, с увеличением антикоагулянтной активности крови.
Изменение свертываемости крови нередко сочетается с изменением фибринолитической активности. Угнетение фибринолиза, особенно в сочетании с гиперкоагуляцией, создает благоприятные условия для тромбоза. Патологическое усиление фибринолиза может привести к разрушению прокоагулянтов и, следовательно, к гипокоагуляции и кровоточивости.
Особое место в патологии системы гемостаза занимает синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (синдром ДВС). Синдром ДВС наблюдается при шоке, внутрисосудистом гемолизе, в послеродовом периоде, эмболии околоплодными водами, сепсисе, а также при первичном диффузном поражении сосудистой стенки (васкулиты, диффузные болезни соединительной ткани, инфекционные заболевания). Внутрисосудистое свертывание крови и активация фибринолиза приводят к геморрагическому синдрому.
Таким образом, фармакологическая регуляция свертываемости крови, агрегации тромбоцитов и фибринолиза является одной из актуальных задач современной медицины. Правильный выбор препаратов и схем их применения во многом зависит от понимания механизмов гемостаза, их нарушений и от знания фармакологических свойств лекарственных средств, воздействующих на эти механизмы.
Лекарственные средства могут быть систематизированы следующим образом:
Средства, регулирующие гемостаз и фибринолиз
I. Средства, препятствующие тромбообразованию (антитромботические)
|
II. Средства, усиливающие гемостаз (гемостатические) |
1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты). |
1. Средства, повышающие свертываемость крови (коагулянты). |
2. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты). |
2. Средства, увеличивающие агрегацию тромбоцитов (агреганты). |
3. Средства, усиливающие фибринолиз (фибринолитики, тромболитики). |
3. Средства, угнетающие фибринолиз (антифибринолитики, ингибиторы фибринолиза). |
повышение функциональной активности тромбоцитов и тромбоцитозы;
повреждения сосудистой стенки;
увеличения содержания прокоагулянтов в крови (гиперкоагуляция);
уменьшение антикоагулянтной активности крови;
угнетение фибринолиза.
Повышение активности прокоагулянтов может быть обусловлено непосредственным воздействием на них некоторых компонентов плазмы, так гиперлипидемия создает условия для спонтанной активации ф.XII (названия факторов см. табл. 1) и ускорения образования протромбиназы. Гиперлипидемия и тромбопластинемия отмечаются после интенсивной эмоциональной и физической нагрузкок, поэтому у спортсменов-профессионалов возможны острые тромбозы коронарных артерий при уменьшении тромборезистентных свойств сосудистой стенки. У больных с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, облитерирующий атеросклероз артерий конечностей, церебральный атеросклероз), гипертонической болезнью гиперкоагуляция обусловлена значительным увеличением в крови фибриногена, протромбина, фф.VIII, XII и др. Массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина в результате обширного повреждения тканей, гемолиза, внутрисосудистая активация ф.XII при септицемии могут привести к внутрисосудистому свертыванию крови и нарушению гемодинамики.
Таблица 1
Международная номенклатура факторов свертывания крови
Факторы
|
Синонимы
|
Содержание |
Период полурас-
пада (ч) |
I |
Фибриноген |
2-4 г/л |
92-136 |
II |
Протромбин |
около 0,1 г |
72-96 |
III |
Тромбопластин |
|
|
IV |
Кальций ионизированный |
0,9-1,2 м/моль |
|
V |
Проакцелерин |
около 0,01 |
12-36 |
VII |
Проконвертин |
около 0,005 |
4-6 |
VIII |
Антигемофильный фактор А,VIII: С |
0,01-0,02 |
14-18 |
IX |
Антигемофильный фактор В |
около 0,03 |
20 |
XI |
Плазменный предшественник тромбопластина |
около 0,005 |
60 |
XII |
Фактор Хагемана |
около 0,03 |
60 |
XIII |
Фибринстабилизирующий фактор |
около 0,01-0,02 |
100 |
Высокомолеку-лярный кинино- ген
|
Фактор Фитцжеральда |
около 0,06 |
|
Прекалликреин |
Фактор Флетчера |
около 0,05 |
|
Свертывание крови – сложный аутокаталитический процесс, при котором происходит последовательная активация неактивных факторов и образование сериновых протеаз. Выделяют три последовательные стадии коагуляционного гемостаза:
– образование протромбиназы;
– образование тромбина;
– образование фибрина.
Образование протромбиназы
Образование протромбиназы происходит по внутреннему и внешнему пути.
Внутренний путь образования протромбиназы начинается с контактной активации фактора XII при повреждении сосудистой стенки. Этому способствуют обнаженные нити коллагена и действие протеаз поврежденного эндотелия (рис.1).
Рис.1. Механизмы формирования активных форм коагулянтов.
РК – прекалликреин, К – калликреин, HMWK – высокомолекулярный кининоген, TF – тканевой фактор, РТ – протромбин, Е – тромбин, ломаная линия Gla (ди--карбоксиглутаминовая кислота), содержащая домены факторов VII, IX, X, Xa и протромбин, которые связывают Са2+ и фосфолипиды, штриховая – белки, адгезирующие на поверхности путем гидрофобного взаимодействия.
Фаза контактной активации завершается образованием активного ф.XI (ф.XIа). В этом процессе участвуют факторы Флетчера (плазменный прекалликреин) и Фитцжеральда (высокомолекулярный кининоген), которые ускоряют активацию ф.XI и дополнительно обеспечивают активацию ф.XII, а также участвуют ионы цинка (см. рис.1, рис.2).
Фактор XIa на мембране тромбоцитов превращает ф.IX в ф.IXа. Далее образуется энзим-субстратный комплекс с включением ф.IXa, ф.Х, кофермента ф.VIII и ионов Са2+. Результатом этого процесса служит образование ф.Ха.
Фактор VIII является сложным мультимерным белком, состоящим из нескольких субъединиц. В качестве транспортной субъединицы ф.VIII служит фактор Виллебранда (ф.W), который обеспечивает стабильность в циркуляторном русле ф.VIII и необходимую концентрацию его в зоне повреждения. Поэтому, при выраженном дефиците ф.W отмечается дефицит активности ф.VIII.
внутренний
механизм
внешний
механизм
Рис.2. Работа коагулянтов во внешнем и внутреннем пути.
Существует дополнительная возможность активации фф.IX и XI комплексом ф. III – ф.VII (петля Джоссо), что способствует усилению образования тромбина во внутреннем пути.
Фактор Ха, входящий в состав протромбиназы, отщепляет от молекулы протромбина большой фрагмент и при этом образуется неактивный промежуточный продукт – протромбин 2, в дальнейшем он расщепляется фактором Ха до тромбина, который расщепляет фибриноген до фибрина. Образовавшийся тромбин регулирует тромбиногенез, расщепляя молекулу протромбина до неактивного протромбина 1 и тем самым препятствуя образованию новых порций тромбина. В клинике многофакторное влияние тромбина на гемостаз имеет определяющее значение у больных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
Основная функция тромбина – расщепление фибриногена, кроме того, он индуцирует агрегацию и реакцию высвобождения тромбоцитов, биосинтез тромбоксана А2, активирует ф.XIII и т.д.
Образование фибрина
В третьей стадии свертывания крови под влиянием тромбина происходит расщепление фибриногена и превращение его в растворимый и в нерастворимый фибрин (рис.3).
Фибриноген образуется в гепатоцитах. Молекула его представляет димер и состоит из шести полипептидных цепей – две - (А), две - (В) и две -цепи.
Превращение фибриногена в фибрин происходит в 3 стадии:
1-я стадия – протеолиз фибриногена тромбином; пептиды А и В отщепляются от аминокислотного участка - и -цепей, образуя фибрин-мономер.
2-я стадия – полимеризация фибрин-мономера и образование растворимого фибрин-полимера, чувствительного к плазмину.
3-я стадия – стабилизация растворимого фибрина под влиянием ф.XIIIа и образование нерастворимого фибрина, устойчивого к плазмину.
ф.XIIIа
Рис.3. Схема образования тромбина и фибрина.
Все антикоагулянты в зависимости от механизма действия делятся на антикоагулянты прямого и непрямого действия. Принципиальное различие между этими двумя группами состоит в том, что антикоагулянты прямого действия ингибируют процесс свертывания в результате инактивации коагулянтов уже имеющихся в крови. В связи с этим их эффект проявляется как in vivo, так и in vitro. Антикоагулянты непрямого действия оказывают эффект за счет угнетения образования в печени ряда факторов свертывания крови. Поэтому они тормозят свертывание крови только в организме (in vivo).
Первичные антикоагулянты постоянно образуются в организме и поступают в кровь, где взаимодействуют с активной формой прокоагулянтов и ингибируют их. К первичным антикоагулянтам относят антитромбин III (АТ III), гепарин, кофактор II гепарина, протеин С, протеин S, тромбомодулин, 2-макроглобулин и др.
Гепарин – сульфатированный мукополисахарид, синтезируется в тучных клетках и базофилах крови. Молекулярная масса гепарина колеблется от 4000 до 40000Д. В большом количестве он содержится в печени и легких.
АТ III инактивирует фф.IIа, IХа, Ха, XIIа, XIа, XIIIа, стимулируя образование энзимингибиторного комплекса с включением в них гепарина. Кинетика этого процесса зависит от последовательности включения в комплекс АТ III, гепарина и энзима – коагулянта. Одна молекула гепарина способна "катализировать" активность 150 молекул АТ III. Последовательно диссоциируя из старых (уже активированных) энзимсубстратных комплексов, гепарин вновь вступает в образование новых комплексов.
Суммарно гепарин увеличивает активность АТ III примерно в 2000-3000 раз. Гепарин, соединяясь с АТ III, делает активный центр последнего "доступнее" для тромбина. Имеются особенности действия высокомолекулярного и низкомолекулярного гепарина. Гепарин с низкой молекулярной массой значительно ускоряет связывание АТ III с Ха фактором и незначительно с тромбином, а высокомолекулярный гепарин – значительно ускоряет реакцию образования компонента АТ III-тромбин.
Тромбин +
Тромбомодулин +
Са2+
Протеин С
-
Рис 4. Активация протеина С и его антикоагулянтная активность.
Естественными антикоагулянтами внешнего пути являются липопротеинассоциированный коагуляционный ингибитор – ингибитор внешнего пути свертывания и протеазный ингибитор (антитромбопластины), уменьшающие активность ф.II и VIIIа, липидный ингибитор-конкурентный ингибитор ф.3 тромбоцитов. Механизмы их действия находятся в стадии изучения.
– антитромбин I (фибрин), сорбирует на своих нитях тромбин и ф.Ха и превращает их в неактивные формы;
– антитромбин IV – (продукт расщепления протромбина тромбином), нарушает активацию протромбина протромбиназой;
– антитромбин VI – (продукты деградации фибрина – ПДФ), нарушают полимеризацию фибрин-мономера, ингибируют тромбин, агрегацию тромбоцитов, ф.Ха.
Вариантом приобретенной недостаточности AТ III является истощение его депо, у больных с хронической почечной недостаточностью, с нефротическим синдромом, острым венозным тромбозом, ДВС-синдромом, на фоне интенсивной гепаринотерапии. Возможно связывание AТ III ингибирующими антителами.
Клинически дефицит AТ III приводит к выраженной гепаринорезистентности, что имеет значение в проведении гепаринотерапии острого инфаркта миокарда.
При атеросклерозе, сахарном диабете, поздних стадиях гипертонической болезни уменьшается содержание гепарина в крови. Это связано с истощением эндогенных ресурсов гепарина в результате постоянного расхода его в качестве кофермента липопротеиновой липазы. Гиперлипидемия создает условия для поглощения гепарина агрегатами, связывания гепарина антигепариновым фактором, выделяющимся из -гранул тромбоцитов в процессе реакции высвобождения, поглощения его иммунными комплексами при выраженном воспалительном процессе.
Одной из причин гепаринорезистентности также может являться нарушение взаимодействия с AТ III. Гепарин при системной красной волчанке, синдроме Шенлейн–Геноха включается в иммунные комплексы. При воспалительных процессах гепарин обладает противоспалительным действием, модулируя активность системы комплемента. Гепарин в комплексе с AТ III взаимодействует с С1-эстеразным ингибитором, при этом активность последнего как ингибитора начинает повышаться. Врожденные дефициты ПрС и ПрS наследуются аутосомно-доминантным путем, частота встречаемости в популяции 1:3000. У гомозигот дефицит ПрС приводит к молниеностному внутрисосудистому свертыванию крови и гибели в родах и раннем периоде новорожденности.
Уменьшение образования ПрС наблюдается при хронических заболеваниях печени. Увеличивается потребление его на фоне гиперкоагуляции при ДВС, при респираторном дистресс-синдроме, обширных хирургических вмешательствах, использовании аппарата искусственного кровообращения, преэклампсии, венокклюзионной болезни.
Примерно у 1% больных с тромбозами описана тромбофилия, связанная с резистентностью ф.V к активированному ПрС. В большинстве случаев резистентность вызвана единственной точечной мутацией G 1691 А в молекуле гена ф.V, что ведет к замене (Arg) R 506 на (Gln)Q. Образуется мутантная форма ф.V, устойчивая к протеолизу активированным ПрС. Резистентность к активированному ПрС отмечается у 45% больных с венозными тромбозами и у 60% беременных женщин с тромбозами глубоких вен .
Уменьшение содержания ПрS в крови описано при нормальной беременности, приеме гормональных контрацептивных препаратов, тромбозе вен малого таза и является фактором риска тромбоза и гиперкоагуляции, так как при этом снижается антикоагулянтная активность А-ПрС.
Формат 6084 1/16. Печать офсетная. Тираж экз. Заказ №197089, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6/8
14 12 2014
6 стр.
Подписано в печать 01. 11. 04. Формат 76x100/32. Гарнитура «Петербург». Усл печ л. 6,45. Тираж 5000 экз. Заказ №2262
11 09 2014
8 стр.
Санитарно эпидемиологическое заключение №77. 99. 02. 953. Д. 001056. 03. 05 от 10. 03. 05 г
12 10 2014
7 стр.
Подписано в печать 02. 02. 2005. Формат 84x108 '/п Усл печ л. 22,68. Тираж 7 ООО экз. Заказ №1784
24 09 2014
22 стр.
Сдано в набор 18. 04. 89. Подписано к печати 11. 10. 89. Формат 60Х901/16. Бумага офс. № Гарнитура обыкновенная. Печать офсетная. Усл печ л. 32. Уч над л. 34 Тираж 30 000 экз. Зака
15 12 2014
31 стр.
Подписано в печать 20/xi 1947 г. Л92136. Печ л. 7 с вклейками. Уч изд листов 7 42400 зн в п л. Формат бумаги 60X92/16
26 09 2014
4 стр.
Печать: «Специальная печать №102 для испытаний, заключение по новой продукции автомобили»
09 09 2014
1 стр.
Автоматический контроль реквизитов документа, например непосредственно при приеме
17 12 2014
5 стр.