А.В. ГЛАЗУНОВ, И.А. ЯРОЦКАЯ
Введение
Под реактивным артритом (РеА) традиционно понимается негнойное воспаление суставов, связанное с инфекцией. Несмотря на то, что связь РеА с активностью инфекционного процесса представляется доказанной и антимикробная терапия считается обязательной в лечении заболевания, исследования, касающиеся эффективности антибиотиков (АБ), не многочисленны, выполнены на ограниченном клиническом материале без изучения сравнительной эффективности различных антимикробных средств, используемых в лечении заболевания.
Целью настоящего исследования стало сравнение эффективности антимикробных препаратов при различных клинических формах РеА.
Материалы и методы
В исследование было включено 159 случаев реактивного артрита с достоверным диагнозом, установленным на основании критериев, предложенных В. Аmor (1986) [1]. В исследование не включались пациенты, принимавшие любой из исследованных антимикробных препаратов за 3 месяца до начала исследования, или при наличии указаний на непереносимость изучавшихся средств. РеА расценивался как УРА в случаях, когда развитию или обострению артрита предшествовала дизурия не более чем за месяц. Артрит считали энтерогенным (ЭРА), если он развивался впервые или обострялся на фоне диареи или неустойчивого стула. Смешанную (энтероурогенную) форму РеА (СРА) констатировали у больных, у которых возникновение или обострение артрита происходило на фоне и дизурических симптомов и клинической картины синдрома раздраженного кишечника, соответствующих Римским критериям I (1998).
Всем больным проводилось исследование крови методом реакции непрямой гемоагглютинации на антитела к комплексному О-антигену сальмонелл, антигенам О-3 и О-9 иерсиний, псевдотуберкулезному антигену. Наличие Сh. trachomatis, Ureaplasma urealytica и Mycoplasma hominis определялось методом полимеразной цепной реакции в соскобах из уретры или цервикального канала. В 55 случаях (34,7%) признаков присутствия указанных микроорганизмов выявлено не было.
В связи с несоблюдением протокола исследования или отменой препарата вследствие развившихся побочных эффектов из исследования были исключены 11 пациентов (6,9%). Больные были рандомизированы в четыре группы: пациенты первой группы — 46 человек — получали доксициклин (ДЦ) по 100 мг 2 раза в день в сочетании с нистатином 0,25 мг 4 раза в день; больным, включенным во вторую группу (46), назначался эритромицин по 500 мг 4 раза в день. У 15 пациентов в связи с плохой переносимостью ЭМ был заменен на рокситромицин 0,15 мг 2 раза в день. В третьей группе (26) назначался ко-тримоксазол (бисептол) по 960 мг 2 раза в день. При анализе результатов на промежуточном этапе выявлена достоверно более низкая эффективность ко-тримоксазола (КТ), в связи с этим, с 2002 года набор пациентов в третью группу был досрочно прекращен. В четвертую группу был включен 41 пациент, которым назначен ципрофлоксацин (ЦП) по 500 мг 2 раза в день.
Все препараты назначались двумя курсами по три недели, с интервалом между ними три недели, во время которого пациенты принимали биотерапию (бифидумбактерин, лактобактерин). Контроль за состоянием больных осуществлялся на основании анкетирования, которое проводилось перед началом лечения, через 3 недели, а также через 3, 6 и 12 месяцев от начала антибактериальной терапии. Эффективность препарата констатировалась при снижении количества баллов по опроснику WОМАС не менее чем на 50%. Улучшение считали устойчивым при его сохранении до конца наблюдения.
Полученные результаты
Динамика количества баллов в изучаемых группах по опроснику WОМАС на протяжении исследования приведена на рис. 1-3. При УРА и ЭРеА выявлено уменьшение количества баллов по шкале WОМАС при использовании всех антимикробных средств, при отсутствии достоверных различий между группами на всех этапах наблюдения. При анализе СРА по шкале WОМАС к третьей недели выявлено достоверное преимущество ЦП перед МЛ (р<0,05), через 3 месяца с момента рандомизации отмечено достоверное превосходство ДЦ перед КТ. К шести месяцам лечения наибольшее снижение показателя шкалы WОМАС в группах ЦП и ДЦ в сравнении с КТ (р<0,05), а так же выявлено достоверно значимое преимущество ЦП перед МЛ, при этом макролиды существенно превосходили КТ (р<0,05). Через год после рандомизации сохранялось достоверное превосходство ЦП и ДЦ перед КТ а также МЛ (р<0,05).
Эффективность антимикробных препаратов представлена на рис. 4-6. При УРА существенных частота стойкого улучшения была примерно одинаковой во всех группах и составляла 75,0% в группе ДЦ, 62,5% среди больных, получавших МЛ, у 60,0% получавших ЦФ и 70,0% для КТ. Статистически значимой связи между используемым препаратом и частотой улучшения и стойкого улучшения выявлено не было.
Среди больных со СРА обнаружены достоверные различия между группами по частоте стойкого улучшения (р=0,014). Чаще всего устойчивый эффект достигался в группе ДЦ (72,0%), реже всего — среди лиц, получавших КТ (18,2%). ЦП и МЛ демонстрировали промежуточную эффективность (50,0% и 36,4% стойких ремиссий соответственно).
Наиболее выраженными были различия в эффективности антимикробных препаратов при лечении ЭРА. Среди больных, получавших МК или КТ случаев стойкого улучшения не было (р=0,014 для связи признаков). Эффективность ДЦ и ЦП была сопоставимой (80,0% и 71,4% стойких улучшений соответственно).
Обсуждение
В настоящее время очерчен круг возбудителей, связываемых с данным заболеванием. Европейская рабочая группа по изучению серонегативных артритов относит к ним Ch. trahomatis, Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis, S. enteritidis, Sh. flexneri и C. jejuni. По нашим данным признаки инфицирования этими микробами были выявлены у части больных. Следует заметить, что использовавшаяся методика обнаружения хламидий, по-видимому, была не оптимальной, так как процент ее выявления оказался даже ниже приводимых некоторыми исследователями данных об их встречаемости в общей популяции. Кроме того, серологический поиск включал лишь некоторые серовары иерсиний и сальмонелл, антитела к антигенам шигелл исследовались лишь у части пациентов. Эти аспекты могут объяснить относительно невысокую частоту микробиологической верификации этиологии РеА. Несмотря на это, имелись пациенты, у которых выявлено по два потенциальных возбудителя реактивного артрита. С учетом ограниченных возможностей идентификации этиологии артрита в данном исследовании можно предположить, что в действительности таких случаев достаточно много. Вопросы роли микробных ассоциаций в патогенезе РеА в настоящее время в литературе практически не обсуждаются.
Роль уреаплазмы в развитии артритов в настоящее время является спорной. Выявленная в настоящем исследовании достоверная связь между обнаружением этого микроба и клинически определяемым типом артрита, с преимущественным его обнаружением у лиц с УРА, косвенно свидетельствует о его роли в патогенезе урогенных форм артрита.
Известно, что целый ряд препаратов проявляют достаточную антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителе РеА. Обращает на себя внимание, что КТ проявляет известную активность в отношении энтерогенных возбудителей реактивного артрита и, следовательно, мог бы рассматриваться как потенциальный антимикробный препарат для лечения, по крайней мере, кишечных форм РеА.
Однако, по нашим данным, именно у больных с ЭРА КТ оказался совершенно неэффективным. И, напротив, его активность у пациентов с УРА оказалась сопоставимой с таковой других изучавшихся АБ. Эти результаты дают основание для предположения, что современные представления об этиологической роли различных микроорганизмов в развитии РеА не являются полными. Возможно, существенную роль в подержании суставного процесса при УРА играют не установленные пока микробы, чувствительные к КТ.
Для отнесения случаев РеА к энтерогенным, урогенным или смешанным нами использовались клинические признаки нарушения функции кишечника и мочевыводящих путей. Сопоставление полученного разделения пациентов на клинические группы с данными выявления возбудителей кишечных и мочеполовых инфекций демонстрирует статистически значимые связи: редкость обнаружения признаков сальмонеллезной и иерсиниозной инфекций у больных с УРА и, наоборот, боле частое выявление у этих лиц хламидий, уреаплазм и микоплазм. Эти связи свидетельствуют о том, что использовавшееся клиническое разделение имеет и существенное патогенетическое значение.
Особенно важным с терапевтической точки зрения представляется выделение смешанной формы РеА, которая, по нашим данным, оказалась наиболее частой. В нашем исследовании в эту группу относились больные, у которых заболевание протекало на фоне как дизурии, так и признаков синдрома раздраженного кишечника. При этом диарея наблюдалась не у всех пациентов группы. Согласно распространенным представлениям большая часть пациентов этой группы должна была быть отнесена к УРА. Однако специальное выделение среди ильных РеА на фоне дизурии лиц, имеющих нарушения функции кишечника, как показывают полученные результаты, имеет важное значение для выбора лечения. В отличие от больных, не имеющих кишечных симптомов, у них эффективность КТ была значительно меньшей, чем других препаратов. Кроме того, были более скромными Результаты использования макролидных АБ. Полученные данные позволяют считать препаратами выбора у таких больных доксициклин и ципрофлоксацин, демонстрирующие примерно равную эффективность. МЛ могут рассматриваться только как препараты второго ряда. В то же время у больных с УРА (без кишечных проявлений) примерно с равными надеждами на успех могут рассматриваться все исследовавшиеся препараты. Среди лиц с ЭРА, так же как и при смешанной форме, препаратами выбора следует считать ДЦ и ЦП. Использование МЛ и КТ следует признать в таких случаях необоснованным. Следует подчеркнуть, что в настоящем исследовании впервые подтверждена возможность и целесообразность применения ДЦ при энтерогенных формах РеА.
Выводы
1. С практической точки зрения целесообразно разделение реактивного артрита на урогенную, энтерогенную формы для выбора антимикробного препарата. Важным также является выделение среди пациентов с урогенным артритом лиц с признаками синдрома раздраженной кишки (смешанная форма реактивного артрита).
2. У больных с энтерогенным и смешанным реактивным артритом препаратами выбора следует считать доксициклин и ципрофлоксацин. У некоторой части пациентов со смешанным реактивным артритом эффект может быть достигнут при использовании макролидных антибиотиков.
3. У пациентов с урогенным реактивным артритом, не имеющих признаков синдрома раздраженной кишки наряду с доксициклином, ципрофлоксацином и макролидами может применяться ко-тримоксазол.