На правах рукописи

УДК: 616.12-008.64-036.12-085.224-055.2

Маличенко Елена Вячеславна
Сравнительная эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента рамиприла и эналаприла в лечении женщин с хронической сердечной недостаточностью

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Явелов Игорь Семенович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «___» _________2011г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_____» ________________2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является заболеванием, ассоциированным с высоким уровнем смертности, несмотря на несомненные достижения в диагностике и лечении. Более 22 миллионов человек во всем мире страдает ХСН при ежегодной заболеваемости 2 миллиона случаев [World Health Statistics, 2009].

Американским институтом статистики заболеваний сердца и мозга в 2003г. были опубликованы данные о том, что уровень сердечно-сосудистой заболеваемости в течение последних 20 лет среди мужчин снижается, а среди женщин устойчиво повышается [American Heart Association, 2003]. Известно, что у женщин сердечно-сосудистые заболевания манифестируют в среднем на 10 лет позже в связи с кардиопротективным действием эстрогенов в предменопаузальный период [Staessen J. et al., 1995]. При этом распространенность факторов риска ХСН в женской популяции остается достаточно высокой, а по ряду из них наблюдается неуклонный рост.

Ведущую роль в этиологии ХСН играет артериальная гипертензия, которая в три раза увеличивает риск развития сердечной недостаточности у женщин и в два раза у мужчин [Levy D. et al., 1996]. Избыточный вес повышает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в 3,5 раза [Сhen Y.T. et al., 1999], причем известно, что зависимость уровня артериального давления от массы тела у лиц женского пола выражена в большей степени, чем у мужчин. На фоне сахарного диабета ХСН развивается в 5,1 раз чаще у женщин и в 2,4 раза чаще у мужчин [Kannel W. et al., 1979; Bauters C. et al., 2003]. Риск смерти от инфаркта миокарда у женщин выше (46% против 22%) [Fiebach N. et al., 1990; American Heart Association, 2003]. У курящих женщин риск сердечно-сосудистых заболеваний выше в 1,57 раза по сравнению с курящими мужчинами. Это связывают с более высокой восприимчивостью женского организма к никотину и его антиэстрогенным эффектом [He J., 2001].

Следует отметить также наличие гендерных различий в патогенезе ХСН. В частности, по-разному протекает ремоделирование сердца у мужчин и женщин. Левый желудочек у женщин меньше по массе и объему в среднем на 20%. В ответ на перегрузку миокарда у них чаще развивается концентрическая гипертрофия [Devereux R. et al., 1987; Douglas P. et al., 1998]. Известно, что у женщин миокард более уязвим и чувствителен к повреждению, что частично объясняет более высокую смертность женщин от инфаркта миокарда [Olivetti G. et al., 1995]. Большая пропорция жировой ткани служит у женщин причиной повышенного объема распределения липофильных лекарственных средств [Fogoros R., 2006]. Наличие менструальных циклов приводит к широкому колебанию содержания воды в тканях. Существуют половые особенности в активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, накоплении кальция в сердечной мышце и сосудистой стенке, выработке натрийуретических пептидов [Fischer M. et al., 2002; Regitz-Zagrosek V. et al., 2007].

Таким образом, имеющиеся половые различия в эпидемиологии, этиологии, патогенезе ХСН ведут к появлению гендерных особенностей, выражающихся в клинических исходах и ответе на фармакотерапию.

При этом в литературе говорится о дисбалансе доказательных данных эффективности различных способов лечения мужчин и женщин. Доля женщин в рандомизированных работах, посвященных лечению ХСН, составляет 11-30% от общей выборки. Кроме того, при анализе подгрупп определяются различия в эффективности лечебных стратегий. Так, в исследовании CONSENSUS уменьшение смертности у женщин составило всего 6% по сравнению с 51% у мужчин [The CONSENSUS Trial Study Group, 1987]. В исследованиях проекта SOLVD не получено сведений об эффектах терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) у женщин [The SOLVD Investigators, 1991]. При сердечной недостаточности, развившейся после ИМ, достоверное снижение смертности у женщин (на 32%) выявлено только в исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) [Study Investigators, 1993]. Недостоверное снижение на 30% зарегистрировано в проекте SMILE [SMILE Study Investigators, 1995], на 10% - в исследовании TRACE [TRACE Study Investigators, 1996], на 2% - в исследовании SAVE [SAVE Study Investigators, 1994]. Раздельные по полу данные в отношении госпитализации неизвестны.

Можно сделать вывод о том, что у женщин, страдающих сердечной недостаточностью, эффект терапии ИАПФ ниже по сравнению с мужчинами. Это может быть обусловлено особенностями функционирования ангиотензин-превращающего фермента в женском организме и особенностями формирования выборки в изученных исследованиях. Все эти факторы в комплексе модулируют гендерные различия в действии препаратов данной группы.

В доступной нам литературе имеются единичные сравнительные исследования препаратов группы ИАПФ у женщин.

Таким образом, выбор эффективного препарата для улучшения клинической симптоматики и качества жизни пациенток с ХСН представляется весьма актуальной задачей.

Цель исследования

Выявление клинических маркеров эффективности ИАПФ рамиприла и эналаприла у женщин с ХСН.

Задачи исследования

1. 
   Определить клинические и гемодинамические особенности ХСН у женщин в менопаузе.
   
2. 
   Сравнить влияние рамиприла и эналаприла на клиническую симптоматику, параметры гемодинамики и качество жизни у женщин с ХСН.
   
3. 
   Определить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида у женщин в процессе терапии различными ИАПФ.
   
4. 
   Оценить динамику маркеров воспаления (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа) у женщин с ХСН на фоне приема рамиприла и эналаприла.
   
5. 
   Изучить изменение содержания фактора фон Виллебранда у женщин с ХСН и сравнить эндотелий-протективные свойства изучаемых препаратов.
   

Научная новизна

Отмечена неодинаковая эффективность различных ИАПФ в комплексной терапии ХСН у женщин в менопаузе.

Проведено прямое сравнение клинической эффективности препаратов из группы ИАПФ рамиприла и эналаприла. Оценено их влияние на качество жизни, показатели гемодинамики, уровни маркеров воспаления, содержание мозгового натрийуретического пептида у женщин с ХСН.

Проведен сравнительный анализ органопротективных свойств рамиприла и эналаприла в зависимости от уровней фактора фон Виллебранда.

Определено, что рамиприл в большей степени, чем эналаприл, снижает уровень мозгового натрийуретического пептида у женщин с ХСН, что свидетельствует о более выраженном нейрогормональном действии препарата. Отмечено, что оценка уровня мозгового натрийуретического пептида в динамике позволяет проводить контроль эффективности терапии ХСН у женщин.

При оценке динамики маркеров воспаления (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа) и функции эндотелия (фактор фон Виллебранда) на фоне лечения ИАПФ показано, что рамиприл обладает более высокой эффективностью в данном аспекте по сравнению с эналаприлом. Отмечено, что комплексное изучение эндотелиальной функции наряду с детальной оценкой клинических проявлений ХСН позволяет расширить прогностические возможности специалиста, работающего в амбулаторном звене здравоохранения.

Практическая значимость результатов работы

Полученные в исследовании данные свидетельствуют о высоком риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин в менопаузе, особенно у курящих и страдающих сахарным диабетом. Оценка уровня мозгового натрийуретического пептида позволяет определять тяжесть ХСН, а также осуществлять мониторинг эффективности фармакотерапии. Уровень фактора фон Виллебранда важен при определении степени эндотелиальной дисфункции и подборе оптимального органопротективного препарата.

Дифференцированный выбор ИАПФ позволяет оптимизировать терапию, уменьшить частоту осложнений и улучшить течение ХСН у женщин.

Использование рамиприла способствует уменьшению выраженности симптоматики ХСН и улучшению качества жизни пациенток, особенно курящих и страдающих сахарным диабетом. Рамиприл при хорошей переносимости более эффективно, чем эналаприл, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает средний функциональный класс ХСН, оказывает выраженное эндотелий-протективное действие, улучшает показатели гемодинамики и степень выраженности диастолической дисфункции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. 
   Рамиприл улучшает качество жизни и уменьшает выраженность клинической симптоматики ХСН у женщин в менопаузе.
   
2. 
   Динамика уровня мозгового натрийуретического пептида может использоваться для оценки эффективности терапии ХСН.
   
3. 
   Рамиприл по сравнению с эналаприлом благоприятно изменяет уровень маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у женщин с ХСН.
   
4. 
   Положительная динамика маркеров воспаления (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа) на фоне терапии ИАПФ сопровождается уменьшением функционального класса ХСН.
   
5. 
   Фактор фон Виллебранда может быть использован в качестве маркера дисфункции эндотелия сосудов и оценки эндотелий-протективных свойств препаратов ИАПФ.
   

Личное участие автора в разработке проблемы

Автором лично было проведено клиническое обследование и лечение 60 женщин с ХСН, а также последующее наблюдение больных в динамике. Автором непосредственно проводились нагрузочные тесты, анкетирование пациенток в процессе исследования, своевременная организация лабораторного и инструментального обследования. В ходе исследования для диссертационной работы соискателем изучалась динамика сравниваемых лабораторных маркеров и влияние препаратов ИАПФ рамиприла и эналаприла на течение ХСН у женщин, проводилась обработка и анализ полученного научного материала.

Внедрение

Материалы диссертации используются в лечении женщин с ХСН в поликлинике №19 УЗ ЮВАО г. Москвы и в образовательном процессе на кафедре скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Апробация работы

Проведена на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи ФПДО, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный

медицинский центр Управления Делами Президента РФ» и ГКБ №68
г. Москвы 26 октября 2010 г.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 197 источников, из них 50 отечественных и 147 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе ГП №19 и ГКБ № 68 УЗ ЮВАО в период с 2007 по 2009 г. Было обследовано 60 женщин, страдающих ХСН неклапанной этиологии, находящихся в постменопаузе. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике при ГОУ ВПО МГМСУ. В исследование включались женщины до 75 лет, в менопаузе как минимум 1 год, страдающие ХСН II-III функционального класса по NYHA, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании. При выявлении клапанного порока сердца, иной клинически значимой патологии, способной повлиять на результаты исследования, и противопоказаний к ИАПФ пациентки в исследование не включались. При возникновении в ходе исследования сухого кашля, артериальной гипотонии, требующей отмены препарата, клинически значимых изменений со стороны печени, почек, аллергических реакций больные из исследования исключались.

До включения в исследование пациентки получали стандартную терапию ХСН (бета-блокаторы, антагонисты альдостерона, диуретики, сердечные гликозиды, статины, блокаторы медленных кальциевых каналов, антиаритмические средства, аспирин, нитраты).

Первичному обследованию больных предшествовал двухнедельный период «вымывания» препаратов ИАПФ, в случае если они использовались в качестве антигипертензивных средств.

Пациентки методом простой рандомизации разделялись на две группы по 30 человек.

Клиническая характеристика больных по группам представлена в табл. 1. Исходно группы пациенток были однородны и сопоставимы по клиническим характеристикам. Первой группе больных помимо стандартной терапии ХСН был назначен рамиприл. Вторая группа получала эналаприл. Начальная доза рамиприла составила 2,5 мг, эналаприла 5 мг в сутки. Титрование дозы препаратов происходило каждые 2 недели по стандартной схеме под контролем врача при многократном измерении артериального давления до максимально переносимых доз. При титровании дозы ИАПФ учитывалось сочетание препаратов с диуретиками, нитратами во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных по группам

Показатель	Рамиприл (n=30)	Эналаприл (n=30)	р
Возраст, годы	61,5+1,3	59,9+1,4	нд
Менопауза, годы	5	6	нд
ИМТ, кг/м2	31,5+2,2	30,7+3,4	нд
Курение, абс/ %	5/16,7	6/20	нд
ИБС, абс/ %	3/10	4/13,3	нд
Инфаркт миокарда в анамнезе, абс/ %	1/3,3	2/6,7	нд
Артериальная гипертензия, абс/ %	28/93,3	28/93,3	нд
Сахарный диабет, абс/ %	12/40	10/33,3	нд
Фибрилляция предсердий, абс/ %	2/6,7	3/10	нд
Длительность ХСН, годы	11,2+1,3	11,5+1,4	нд
Функциональный класс ХСН, абс/ % - II - III	21/70 9/30	20/66,7 10/33,3	нд нд

Период амбулаторного наблюдения составил 6 месяцев.

За время исследования оценивалось клиническое течение ХСН на фоне лечения, прогрессирование заболевания, частота госпитализаций, изменение толерантности к физической нагрузке, изменение качества жизни, частота возникновения нежелательных явлений, контролировалось состояние печени, почек на фоне терапии ИАПФ, оценивалась динамика уровня мозгового натрийуретического пептида, фактора фон Виллебранда, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа, данных ЭХО-КГ.

Методы исследования включали оценку клинического состояния больных (с анализом сопутствующих заболеваний, определением факторов риска ХСН), осмотр, физикальное обследование с измерением артериального давления, подсчетом частоты сердечных сокращений.

В рамках рутинного обследования проводились общий и биохимический анализ крови, определение глюкозы крови, рентгенография органов грудной клетки, регистрация ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях.

Концентрация мозгового натрийуретического пептида в плазме, уровень фактора фон Виллебранда, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли - альфа рассчитывалась методом иммуноферментного анализа.

Определение функционального класса ХСН проводилось согласно рекомендациям Нью-йоркской ассоциации кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности. Качество жизни пациенток оценивалось с помощью специфической анкеты «Опросник миннесотского университета для больных сердечной недостаточностью» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

В рамках эхокардиографического исследования определялись следующие параметры: конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) в диастолу.

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 11.0». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса кривой Гаусса. Качественные, количественные дискретные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивали методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, ², ранговый критерий Вилкоксона. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Значение р считалось достоверным при р£0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена. Расчет выборки исследования проводился по стандартной мощности (β) и стандартному двустороннему уровню значимости (α).

Результаты исследования и их обсуждение

По основным клинико-демографическим характеристикам каких-либо статистически достоверных межгрупповых различий не наблюдалось.

Из этиологических причин ХСН у женщин в менопаузе ведущее место занимала артериальная гипертензия (по 93,3% в обеих группах), доля ИБС была незначительной (10% в группе рамиприла и 13,3% в группе эналаприла, в среднем 11,7%). Почти у каждой третьей пациентки выявлялся сахарный диабет (40% в группе рамиприла и 33,3% в группе эналаприла, в среднем 36,7%), частота фибрилляции предсердий была невысокой (6,7 и 10% соответственно). Обращала на себя внимание высокая частота избыточной массы тела, довольно высокое распространение курения (16,7% и 20% в группах рамиприла и эналаприла). В обеих группах наиболее часто определялся II функциональный класс ХСН по классификации NYHA (70% в группе рамиприла и 66,7% в группе эналаприла), частота постоянной формы фибрилляции предсердий была невысокой (6,7% в группе рамиприла, 10% в группе эналаприла). До включения в исследование больные обеих групп получали стандартную терапию ХСН (табл. 2).

Таблица 2. Стандартная лекарственная терапия ХСН

	I группа (n=30) абс/ %	II группа (n=30) абс/ %	р
Основные средства:
ингибиторы АПФ	28/93,3	21/70	нд
бета-блокаторы	10/33,3	10/33,3	нд
антагонисты альдостерона	3/10	2/6,7	нд
диуретики	19/63,3	16/53,3	нд
сердечные гликозиды	-	1/3,3	нд
Дополнительные средства:
статины	5/16,7	6/20	нд
Вспомогательные средства:
блокаторы медленных кальциевых каналов	12/40	8/26,7	нд
антиаритмические средства	2/6,7	3/10	нд
аспирин	5/16,7	5/16,7	нд
нитраты	2/6,7	3/10	нд

По окончании титрации препаратов средняя конечная доза рамиприла составила 11,4 мг (26 пациенток получали по 10 мг/сут, 4 - по 20 мг/сут; максимальных дозировок достигли все пациентки из группы рамиприла). Средняя конечная доза эналаприла составила 34,2 мг (20 пациенток получали по 40 мг/сут, 8 – по 20 мг/сут, 2 пациентки выбыли соответственно критериям исключения; максимальных дозировок достигли 20 пациенток из группы эналаприла).

В ходе исследования оценивалась частота нежелательных явлений при приеме ИАПФ. Преходящие явления – тошнота, головная боль, покраснение лица были нивелированы коррекцией дозы препаратов. Сухой кашель развился у 2 пациенток в группе рамиприла (6,7%), и у 11 пациенток в группе эналаприла (36,7%, р<0,01). Этот побочный эффект удалось скорректировать в группе рамиприла уменьшением дозы препарата, в группе эналаприла потребовалась временная отмена и коррекция дозы. Две пациентки были исключены из дальнейшего исследования, им была подобрана соответствующая доза блокаторов рецепторов ангиотензина II. Частота побочных эффектов в группах представлена в табл. 3.

Таблица 3. Частота нежелательных явлений

Явление	Рамиприл (абс/%), n=30	Эналаприл (абс/%), n=30
Сухой кашель	2/6,7	11/36,7*
Головная боль	3/10	3/10
Тошнота	2/6,7	1/3,3
Покраснение лица	-	1/3,3
Головокружение	1/3,3	-

* р<0,01. Примечание: учитывалась возможность развития одного и того же побочного эффекта у одного пациента несколько раз в течение исследования.

Полный курс лечения закончили все пациентки из группы рамиприла и 28 пациенток из группы эналаприла.

В процессе терапии ИАПФ у женщин с ХСН оценивалась функция почек по уровню концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, особенно у пожилых больных и страдающих сахарным диабетом. Контролировался уровень лейкоцитов в клиническом анализе крови во избежание развития лейкопении. Оценивался уровень печеночных трансаминаз для коррекции дозы рамиприла с двойным путем выведения. У больных сахарным диабетом, принимающих противодиабетические препараты, измерялся уровень сахара крови во избежание гипогликемии. В ходе исследования клинически значимого повышения в отношении трансаминаз, креатинина, мочевины не выявлено. Эти показатели не превышали 2-3-х норм, что бы могло потребовать отмены препаратов и исключения пациентов из исследования. В рамках наблюдения нами также не выявлено значимых изменений в клиническом анализе крови, равно как и каких-либо статистически достоверных различий по этим показателям между группами рамиприла и эналаприла.

За 6 месяцев наблюдения случаев госпитализации среди обследуемых пациенток не было.

Исследование сравнительного влияния препаратов рамиприла и эналаприла на показатели гемодинамики было проведено у всех пациенток с ХСН. Артериальное давление (АД) исходно составляло 147±32/87±12 мм рт. ст. в группе рамиприла и 149±37/86±10 мм рт. ст. в группе эналаприла. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - соответственно 84±6 и 88±4 уд/мин.

На фоне 6 месяцев терапии не выявлено достоверных различий между группами по показателям систолического и диастолического АД, а также ЧСС. В группах рамиприла и эналаприла временной отмены препаратов вследствие развития артериальной гипотонии не было. Оба ИАПФ (рамиприл и эналаприл) эффективно снижали систолическое АД (-22% и -16,1% в группах соответственно, р>0,05), диастолическое АД (-9,4% и -6%, р>0,05) относительно исходного АД, немного лучше данные показатели были в группе рамиприла, которые, однако, не достигали степени статистической достоверности. На фоне лечения наблюдали снижение ЧСС (-9,9% и -9,6% в группах рамиприла и эналаприла соответственно, р>0,05), что можно объяснить улучшением функционального состояния сердца и снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Эхокардиографические показатели систолической функции - ФВ ЛЖ, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ были нормальными практически у всех больных (ФВ > 45%, КДР ЛЖ < 5,5 см, КСР ЛЖ < 4 см). У 1 пациентки из группы рамиприла и 2 пациенток из группы эналаприла (5% из общей выборки), имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, определялась низкая ФВ<45%, но при этом соотношение Е/А было меньше 1, что не являлось критерием исключения.

На фоне 6-месячной терапии ИАПФ наблюдалась динамика эхокардиографических показателей (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей ЭХО-КГ

Показатель	Рамиприл (n=30)	Эналаприл (n=30)
ФВЛЖ, % - исходно - через 6 месяцев лечения	49,7+3,5 52,9+4,2	49,0+4,1 51,7+3,6
ЗСЛЖ, см - исходно - через 6 месяцев лечения	1,2+0,3 1,1+0,2	1,3+0,3 1,1+0,2
МЖП, см - исходно - через 6 месяцев лечения	1,3+0,1 1,2+0,1	1,3+0,1 1,2+0,1
КСР, см - исходно - через 6 месяцев лечения	3,6+0,2 3,3+0,3	3,6+0,2 3,2+0,4
КДР, см - исходно - через 6 месяцев лечения	4,9+0,3 4,6+0,5	4,8+0,2 4,6+0,4
Нарушение соотношения Е/А, % - исходно - через 6 месяцев лечения	86,7 70*	90 76,7

*р=0,049. Примечание: р>0,05 для всех параметров по сравнению с исходными значениями и при сравнении между группами.

Применение ИАПФ в терапии ХСН в обеих группах привело к незначительному уменьшению относительной толщины стенок левого желудочка в диастолу и его размеров, увеличению фракции выброса левого желудочка на 6,4 % в группе рамиприла и 5,5% при приеме эналаприла (р>0,05) за счет улучшения сократимости миокарда. На фоне терапии рамиприлом происходило достоверное уменьшение признаков диастолической дисфункции на ЭХО-КГ. Соотношение максимальных скоростей в фазу быстрого диастолического наполнения (Е) и систолу предсердий (А) уменьшилось на 16,7% (р=0,049) в группе рамиприла, на 13,3% в группе эналаприла. Кроме того, наблюдалась тенденция к различиям в частоте диастолической дисфункции в конце исследования между группами рамиприла и эналаприла (р=0,062).

Нами показано благоприятное влияние рамиприла на изученные параметры гемодинамики у женщин с ХСН. Выявлено, что рамиприл в большей степени, чем эналаприл, уменьшает признаки диастолической дисфункции. Терапия как рамиприлом, так и эналаприлом ведет к недостоверному улучшению систолической функции ЛЖ.

Переносимость физической нагрузки женщинами с ХСН оценивалась по результатам шестиминутного теста ходьбы.

Средняя дистанция 6-минутного теста ходьбы исходно составила 341+21 м в группе рамиприла и 345+28 м в группе эналаприла. Через 6 месяцев терапии в обеих группах выявлено достоверное улучшение данного показателя: 496+21 м в группе рамиприла (р=0,04) и 459+33 м в группе эналаприла (р=0,117). Наблюдалась тенденция увеличению дистанции теста в группе рамиприла +155 м (р=0,062).

Улучшение толерантности к физической нагрузке, выявленное в тесте 6-и минутной ходьбы, соотносилось с уменьшением функционального класса ХСН в обеих группах. Средний функциональный класс ХСН в исследуемых группах исходно составлял 2,4. На фоне назначенного лечения произошло изменение данного показателя до 1,5 в группе рамиприла (р=0,033) и до 1,8 в группе эналаприла (р=0,047).

В группе рамиприла уменьшение функционального класса ХСН зарегистрировано у 12 пациенток (40%), отсутствие динамики функционального класса ХСН – у 16 больных (53,3%), нарастание функционального класса ХСН – у 2 пациенток (6,7%).

В группе эналаприла эти результаты были выявлены соответственно у 9 (32,1%), 16 (57,1%), 3 (10,8%) пациенток.

Повышение толерантности к физической нагрузке и уменьшение функционального класса ХСН сопровождалось уменьшением одышки, сердцебиения, утомляемости на фоне привычной физической активности. Эта динамика клинических проявлений была достоверно более выражена в группе рамиприла.

Для более полного представления о влиянии ХСН на жизнь больных нами было изучено качество жизни пациенток с помощью анкеты «Опросник миннесотского университета для больных сердечной недостаточностью». Качество жизни характеризуется, как способность индивидуума функционировать в обществе соответственно своему положению и получать удовлетворение от жизни.

Исходный балл качества жизни по Миннесотскому опроснику составил в группе рамиприла 51,0+2,9, в группе эналаприла – 50,6+3,0.

После шести месяцев терапии получено достоверное улучшение качества жизни в группе рамиприла по сравнению с группой эналаприла 40,7+1,4 (р=0,04) и 46,7+1,2 (р>0,05) соответственно. Эти различия были связаны с изменением толерантности к физической нагрузке, объективно выявляемом в тесте 6-минутной ходьбы, лучшим профилем переносимости рамиприла по сравнению с эналаприлом.

Таким образом, в ходе исследования выявлено, что при лучшей переносимости рамиприл более благоприятно, чем эналаприл, влияет на качество жизни пациенток с ХСН, что подтверждено опросом больных, анкетированием, достоверными показателями повышения толерантности к физической нагрузке в 6-и минутном тесте ходьбы, уменьшением среднего функционального класса ХСН.

Для расширения прогностических возможностей при ХСН в тесной связи должны рассматриваться нейрогормональные медиаторы, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Исходно и по окончании лечения у всех пациенток определяли содержание в крови мозгового натрийуретического пептида.

В рамках исследования уровень мозгового натрийуретического пептида на практически здоровых людях в среднем составил 106,4±25,3 фпмоль/мл. Исходное содержание данного показателя в группе рамиприла было 268,2+24,6 фпмоль/л, в группе эналаприла – 277,4+19,4 фпмоль/л. Т.е. существенных отличий в исходных значениях не было.

Терапия в течение 6 месяцев приводила к достоверному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида как в группе рамиприла, так и в группе эналаприла (209,1+10,8 и 235,6+12,2 фпмоль/л соответственно, р<0,01 для всех групп). При этом снижение данного показателя в группе рамиприла была достоверно большим (р=0,05), чем в группе эналаприла (р>0,05) (рис. 1).

рамиприл (р=0,05) эналаприл (р>0,05)

Рисунок 1. Динамика снижения мозгового натрийуретического пептида у женщин с ХСН

В ходе исследования показано, что применение ИАПФ у больных ХСН позитивно влияет на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида в течение 6 месяцев наблюдения. Полученные данные согласуются с достоверным снижением тяжести ХСН, что подтверждено улучшением переносимости физической нагрузки, повышением качества жизни, снижением функционального класса ХСН. Кроме того, динамика уровня мозгового натрийуретического пептида коррелирует с ростом фракции выброса, уменьшением относительной толщины стенок и размеров левого желудочка, которое, однако, не достигло степени статистической достоверности. Вместе с тем выявлено более выраженное воздействие рамиприла на уровень мозгового натрийуретического пептида в процессе лечения, что свидетельствует об эффективности лечения женщин, страдающих ХСН.

Т.о., оценка уровня мозгового натрийуретического пептида в динамике позволяет проводить контроль эффективности терапии ХСН у женщин.

Повышенная активность нейрогуморальной системы при ХСН стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины), что определяет развитие патологических изменений в периферических тканях. В табл. 5 представлена динамика показателей воспаления (интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа), определяемых у 10 пациенток исходно и по окончании терапии. В изучаемой выборке концентрация провоспалительных цитокинов не превышала нормальных значений.

Таблица 5. Динамика маркеров воспаления

Показатель (пг/мл)	Рамиприл (n=10)	Эналаприл (n=10)
Интерлейкин-6 - исходно - через 6 месяцев терапии	3,2+0,5 1,7+1,0	3,0+0,6 1,9+1,2
Фактор некроза опухоли - исходно - через 6 месяцев терапии	8,0+4,6 5,9+4,1*	8,2+2,0 6,4+1,2*

* р>0,05.

Через 6 месяцев лечения получено недостоверное снижение провоспалительных цитокинов в обеих подгруппах, несколько лучше результат был в группе рамиприла.

Снижение маркеров воспаления на фоне терапии ИАПФ может объяснять улучшение функционального класса ХСН в изучаемой выборке.

В качестве маркера дисфункции эндотелия рассматривался фактор фон Виллебранда. Эндотелий сосудистой стенки регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку, сосудистый тонус.

Исходное содержание фактора фон Виллебранда в изучаемой выборке составило в группе рамиприла 81,0+5,1 %, в группе эналаприла 78,6+2,5 %.

Содержание фактора фон Виллебранда в нашей работе было наиболее высоким у курящих пациенток в группах рамиприла (99,2+6,9%) и эналаприла (102,4+4,9%) и женщин с сахарным диабетом (94,2+7,0%) и (93,8+3,2%), т.е. с состояниями, сопровождающимися активацией эндотелия и формированием эндотелиальной дисфункции.

По окончании шестимесячного курса терапии проводилась оценка уровня фактора фон Виллебранда. Динамика значений данного показателя в изучаемой выборке представлена в таблице 6.

Таблица 6. Динамика фактора фон Виллебранда

Фактор фон Виллебранда, %	Рамиприл (n=30)	Эналаприл (n=30)
в целом по группе - исходно - через 6 месяцев терапии	81,0+5,1 66,2+2,0*	78,6+2,5 74,3+1,2**
курящие - исходно - через 6 месяцев терапии	99,2+6,9 74,8+3,5	102,4+4,9 81.7+4,0
пациентки с сахарным диабетом - исходно - через 6 месяцев терапии	94,2+7,0 70,1+3,4***	93,8+3,2 81,0+2,6

*р=0,038. Для межгрупповых различий: **р=0,059, ***р=0,047.

На фоне 6-и месяцев терапии ИАПФ наблюдали тенденцию к улучшению данного показателя в целом: в группе рамиприла до 66,2+2,0 % (р=0,038 различия по сравнению с исходными значениями), в группе эналаприла до 74,3+1,2 % (р=0,059).

Таким образом, выявлены межгрупповые различия в степени влиянии изучаемых препаратов на фактор фон Виллебранда – в группе рамиприла концентрация данного маркера через 6 месяцев терапии была достоверно ниже, чем в группе эналаприла (р<0,05 для различий между группами)
(рис. 2).

Рисунок 2. Динамика фактора фон Виллебранда

Рамиприл эффективнее нормализует показатели эндотелиальной дисфункции и восстанавливает поврежденную структуру эндотелия у пациенток с ХСН. Этот процесс более активен у женщин с диабетом и злоупотребляющих курением (у них происходило наибольшее снижение концентрации фактора фон Виллебранда). В группе эналаприла подобные тенденции были выражены в меньшей степени.

У больных с высоким риском наблюдали наибольшее уменьшение данного показателя: в группе рамиприла -24,4% у курящих женщин и -24,1% (р=0,047) у страдающих диабетом; в группе эналаприла -20,7% у курящих женщин, -12,8% у больных диабетом (р>0,05) (рис. 3).

рамиприл (р=0,047)

Рисунок 3. Динамика фактора фон Виллебранда у курящих пациенток и больных сахарным диабетом

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что использование рамиприла в схеме лечения женщин, страдающих ХСН, позволяет уменьшить степень диастолической дисфункции левого желудочка, улучшить состояние эндотелия сосудов, что сопровождается повышением толерантности к физической нагрузке, снижением функционального класса ХСН, улучшением качества жизни пациенток, особенно с высоким риском ХСН. Применение рамиприла сопряжено с благоприятным профилем переносимости, низкой частотой развития специфического для ИАПФ побочного действия (кашель), что значимо повышает приверженность пациенток к лечению и, таким образом, эффективность проводимой терапии.

Выводы

1. 
   У 95% пациенток с ХСН II-III ФК наблюдается преимущественно сохранная систолическая функция левого желудочка. Ведущими причинами развития ХСН у женщин являются артериальная гипертензия - у 93,3% и сахарный диабет - у 36,7%, коронарная болезнь сердца встречается у 11,7% больных.
   
2. 
   Применение рамиприла при хорошей переносимости препарата способствует более значимому уменьшению функционального класса ХСН (р=0,033) по сравнению с эналаприлом (р=0,047) и повышению толерантности к физической нагрузке при 6-и минутном тесте ходьбы (улучшение переносимости физической нагрузки на 31% в группе рамиприла, р=0,04 и на 25% в группе эналаприла, р=0,117). На фоне применения рамиприла по результатам Миннесотского опросника определяется более выраженное повышение качества жизни пациенток по сравнению с эналаприлом (40,7+1,4, р=0,04 и 46,7+1,2, р>0,05 соответственно).
   
3. 
   На фоне терапии рамиприлом происходит улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики. Достоверно уменьшаются признаки диастолической дисфункции по ЭХО-КГ: изменение соотношения Е/А составляет -16,7% (р=0,049). При применении эналаприла отношение Е/А уменьшается на 13,3 % (р>0,05).
   
4. 
   Применение ИАПФ рамиприла и эналаприла у женщин с ХСН снижает уровень мозгового натрийуретического пептида. На фоне 6-и месяцев терапии рамиприл в большей степени, чем эналаприл, влияет на данный показатель (-59,1, р=0,05 и -41,8 фпмоль/л, р>0,05 соответственно), что свидетельствует о более выраженном нейрогормональном действии рамиприла по сравнению с эналаприлом при ХСН. Оценка уровня мозгового натрийуретического пептида в динамике позволяет проводить контроль эффективности терапии ХСН у женщин
   
5. 
   Отмечено снижение показателей воспаления: интерлейкина-6 (-1,5 пг/мл в группе рамиприла и -1,1 пг/ мл у принимающих эналаприл, р>0,05); фактора некроза опухоли альфа (-2,1 пг/мл в группе рамиприла и -1,8 у пациенток, получающих эналаприл, р>0,05). Снижение уровня провоспалительных цитокинов на фоне терапии ИАПФ сопровождается улучшением функционального класса ХСН у женщин.
   
6. 
   В течение 6-и месяцев терапии рамиприл снижает содержание одного из маркеров эндотелиальной дисфункции фактора фон Виллебранда на 14,8%, р=0,038. При применении эналаприла этот показатель составляет
   

-4,3%, р=0,059. У пациенток с сахарным диабетом наблюдается наиболее выраженное уменьшение данного показателя на фоне применения рамиприла по сравнению с эналаприлом (-24,1%, р=0,047 против -12,8% соответственно).

Практические рекомендации

1. 
   Применение рамиприла в комплексной терапии ХСН рекомендовано пациенткам с факторами риска (курение, сахарный диабет), поскольку рамиприл имеет значимые клинические преимущества в сравнении с эналаприлом. Рамиприл эффективнее влияет на качество жизни пациенток с ХСН, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает средний функциональный класс ХСН, оказывает выраженное эндотелий-протективное действие, улучшает показатели гемодинамики и степень выраженности диастолической дисфункции.
   
2. 
   В амбулаторной практике в качестве маркера эндотелиальной дисфункции у пациенток с ХСН, особенно курящих и страдающих сахарным диабетом, а также для контроля эффективности терапии ИАПФ рекомендовано определение фактора фон Виллебранда в динамике.
   

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. 
   Терещенко С.Н., Жиров И.В., Маличенко Е.В., Казанцева Е.Э. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ рамиприла и
   эналаприла в лечении хронической сердечной недостаточности у
   женщин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. -
   

№3. - С. 19 - 25.

2. 
   Терещенко С.Н., Жиров И.В., Котаева Е.А., Маличенко Е.В. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? // Кардиология. - 2008. - Т. 48. - № 3. - С. 93 - 96.
   
3. 
   Жиров И.В., Маличенко Е.В. Рамиприл в терапии пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - № 4. - С. 58 - 60.