Д. А. Димитриев, Е. В. Сапёрова


Половые гормоны

в регуляции деятельности

сердечно-сосудистой системы

Чебоксары

2009

Министерство образования и науки Российской Федерации

Федеральное агентство по образованию
Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Чувашский государственный педагогический

университет им. И. Я. Яковлева»

Д. А. Димитриев, Е. В. Сапёрова
Половые гормоны в регуляции деятельности

сердечно-сосудистой системы

Учебное пособие

Чебоксары

2009

УДК 612.861

ББК 28.91

Д – 464

Димитриев, Д. А. Половые гормоны в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы : учеб. пособие / Д. А. Димитриев, Е. В. Сапёрова. – Чебоксары : Чуваш. гос. пед. ун-т, 2009. – 128 с.
Печатается по решению ученого совета ГОУ ВПО «Чувашский государственный педагогический университет им. И. Я. Яковлева»
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (грант № 2.2.3.3/2028)
Научный редактор

доктор биологических наук, профессор Димитриев А. Д.

Рецензенты:

Алексеев В. В., д-р биол. наук, профессор, декан факультета естествознания и дизайна среды ГОУ ВПО «Чувашский государственный педагогический университет им. И. Я. Яковлева»;

Сергеева В. Е., д-р биол. наук, профессор кафедры медицинской биологии ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова»;

Хураськина Н. В., канд. биол. наук, доцент кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека ГОУ ВПО «Чувашский государственный педагогический университет им. И. Я. Яковлева».

Представленные в настоящем учебном пособии материалы отражают современные научные представления о геномных и негеномных эффектах половых гормонов на ионную проницаемость клеточных мембран и другие эффекты на молекулярно-клеточном уровне и способствуют расширению, углублению и лучшему усвоению знаний по физиологии сердца и сосудов. Руководство предназначено для аспирантов и студентов естественно-научных специальностей.

© Димитриев Д. А., Сапёрова Е. В. 2009

© ГОУ ВПО «Чувашский государственный педагогический университет им. И. Я. Яковлева», 2009

ВВЕДЕНИЕ
В последние десятилетия активно развивается концепция, согласно которой влияние половых гормонов распространяется на функциональное состояние всех органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы. Клинические и эпидемиологические исследования указывают на гендерные отличия в уровнях смертности от ишемической болезни сердца и частоты перенесенного инфаркта миокарда. Женщины редко страдают сердечно-сосудистыми дисфункциями до менопаузы, но после менопаузы смертность от сердечно-сосудистых заболеваний женщин становится такой же, как у мужчин, что позволяет предположить протекторную функцию женских половых гормонов. В связи с тем, что мужчины характеризуются большей частотой болезней коронарных артерий по сравнению с женщинами того же возраста, некоторые авторы предполагают, что уровень тестостерона связан с увеличенным риском болезней коронарных артерий. Имеются сведения о наличии связи между гипотестостеронемией и смертностью от сердечно-сосудистых болезней. В обзоре анализируются результаты экспериментальных и клинических исследований участия половых гормонов в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Описываются геномные и негеномные эффекты половых гормонов на ионную проницаемость клеточных мембран, их вазодилатирующее действие и другие эффекты на молекулярно-клеточном уровне.

ГЛАВА 1

КРаткая характеристика

Гормонов половых желез
Слово «гормон» в переводе с греческого, означает «возбуждать», или «раздражать». Гормон – это химический агент, выделяемый в следовых количествах тканью одного типа и доставляемый кровью в другую ткань-мишень, где он вызывает специфическую активность (А. Ленинджер, 1985).

Термин «гормон» был впервые использован в 1902 г. Уильямом Бэйлиссом и Эрнстом Старлингом при описании действия секретина – вещества, секретируемого двенадцатиперстной кишкой и стимулирующего выделение сока поджелудочной железы. Из этой работы вытекала очень плодотворная концепция, а именно, что 1) гормоны – это молекулы, синтезируемые специфическими железами; 2) гормоны секретируются непосредственно в кровь, которая и доставляет их к месту действия; 3) гормоны специфическим образом меняют активность определенных чувствительных тканей (органов-мишеней или клеток-мишеней) (Л. Страйер, 1985).

Физиологическое действие гормонов на клетку-мишень реализуется с помощью клеточных рецепторов, сопряженных с системами внутриклеточного контроля метаболических процессов. Биологическая активность гормонов обусловлена комплиментарным соответствием структуры определенных функциональных участков их молекул структуре молекул циторецепторов (В. Г. Шаляпина, 2001).

Половые железы – бифункциональные органы, продуцирующие половые клетки и половые гормоны. Эти две функции тесно взаимосвязаны, поскольку для развития половых клеток требуется высокая концентрация половых гормонов. В яичниках образуются яйцеклетки и стероидные гормоны – эстрогены и прогестерон, в семенниках – сперматозоиды и тестостерон (Р. Марри, 2004).

Кора надпочечников, семенники и яичники имеют общее эмбриональное происхождение. Их сходство проявляется, однако, не только в этом. Андрогены, например, синтезируются не только в семенниках, но и в меньших количествах в коре надпочечников и яичниках. Аналогично эстрогены образуются не только в яичниках, но и в коре надпочечников и в семенниках (А. Ленинджер, 1985). Подобно надпочечникам, половые железы продуцируют довольно много стероидов, но лишь некоторые из них обладают гормональной активностью. Образование этих гормонов строго регулируется при помощи петли обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус (Р. Марри, 2004).

ГЛАВА 2

Классификация стероидных гормонов
Стероидные гормоны представляют собой соединения липидной природы. Они образуются в цепи реакций, включающих последовательное присоединение молекул исходного субстрата – ацетил-КоА. Общим предшественником всех стероидов является холестерол. Под действием ферментной системы десмолазы боковая цепь холестерола расщепляется между 21-м и 22-м углеродными атомами, и образуются стероиды, содержащие 21 атом углерода. В результате отщепления боковой цепи холестерола образуется общий для всех стероидных гормонов предшественник прегненолон, обладающий слабым прогестагенным действием, т. е. действующий подобно прогестерону. В коре надпочечников прегненолон превращается в другие стероиды – глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. Образуются андрогены из С21-стероидов в результате отщепления двууглеродной боковой цепи от 17-го углеродного атома. Эстрогены синтезируются из С19-стероидов путем ароматизации кольца А и отщепления одной СН3-группы (Р. Марри и соавт., 2004).

Половые гормоны относятся к классу стероидных гормонов, объединяющих обширную группу полициклических соединений терпеноидной липидной природы. По химической структуре и направленности физиологического действия стероидные гормоны разделяют на три основных ряда:

1) производные прегнана (С21) – семейства прогестинов и кортикостероидов (глюко- и минералокортикоиды);

2) производные андростана (С19), представленные андрогенами;

3) производные эстрана (С18), представленные эстрогенами.

Наличие общей структурной основы – стеранового ядра в молекуле гормонов обусловливает принципиальную общность физико-химических свойств и динамику метаболизма этих гормонов в организме, несмотря на существенные различия в специфической физиологической и фармакологической активности.

Так, все стероидные гормоны характеризуются липофильностью и гидрофобностью, они в физиологических концентрациях легко диффундируют через различные клеточные мембраны и обладают способностью внутриклеточного действия на клетки-мишени через цитозольные и ядерные рецепторные структуры. Все стероидные гормоны исходно биосинтезируются из общего предшественника – холестерина – в специализированных стероидогенных железах чаще всего мезодермального происхождения.

При этом одни стероидные гормоны могут закономерно являться естественными предшественниками других в процессе их биосинтеза. Например, кортикостероиды способны превращаться в периферических тканях в андрогены, а андрогены далее – в эстрогены.

Если стерановый скелет обусловливает общность свойств гормонов данного класса, то различие их свойств и формирование различных типов гормональной активности определяется сочетанием относительно небольших модификаций структуры. Дифференциальная активность гормонов достигается, в частности, наличием или отсутствием двойных связей в кольцах А и В, а также присоединением к скелету алкильных радикалов, гидроксильных, кетонных и других функциональных групп с различной пространственной ориентацией.

Характерными чертами химической структуры эстрогенов являются 18-членный углеродный скелет стероидной молекулы, ароматизация кольца А, делающая его плоским в пространстве, и наличие ОН-группы у 3С атома. Эти свойства и особенно структура кольца А определяют возможность эффективного взаимодействия эстрогенов с их клеточными рецепторами. Однако наибольшую энергию стероид-рецепторного взаимодействия обусловливает сочетание общих для всех природных эстрогенов структурных свойств, т.е. с наличием 17β-оксигруппы. Такое строение имеет эстрадиол – эстроген с наибольшей биологической активностью (В. Б. Розен, 1994; В. И. Кобрин и соавт., 2000).

ГЛАВА 3

Высвобождение, транспорт и распад

Стероидных гормонов
Как и все липиды, стероиды плохо растворимы в воде, поэтому в крови они связаны нековалентно с белками плазмы. Лишь незначительная часть стероидов находится в крови в свободном виде, но именно эта свободная фракция и обладает биологической активностью. Некоторые стероиды превращаются в активные соединения, только поступив в клетки-мишени. Так, например, тестостерон сам по себе не обладает активностью в таких структурах, как сальные железы или волосяные фолликулы, но приобретает ее после превращения в клетках этих структур в 5-α-дигидротестостерон (ДГТ). В то же время сигнал по принципу обратной связи в центральную нервную систему обеспечивается самим тестостероном. Здесь он связывается преимущественно с рецепторами тестостерона, но некоторые его эффекты, очевидно, осуществляются только после его ароматизации с образованием эстрогена. В центральной нервной системе и самцов, и самок имеются ферменты (ароматазы), способные ароматизировать тестостерон. Основная часть молекул стероидных гормонов, присутствующих в крови, так никогда и не взаимодействует с клетками-мишенями и, в конечном счете, инактивируется в результате превращения в глюкуронид. В такой форме гормоны хорошо растворимы в воде и могут выводиться почками.

Секрецию стероидных гормонов регулируют другие гормоны. Так, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) повышают уровень синтеза эстрогенов и прогестерона в гранулезных клетках или лютеальных клетках яичников. ЛГ стимулирует также образование тестостерона в интерстициалъных клетках семенников (Р. Марри и соавт., 2004).

ГЛАВА 4

ГОРМОНЫ ЯИЧНИКОВ
Яичники – бифункциональные органы, продуцирующие женские половые гормоны – эстрогены и прогестины, а также яйцеклетки. Наиболее активные гормоны, вырабатываемые в яичниках, – 17β-эстрадиол (Е2) и прогестерон (рис. 1).



Рис. 1. Структурные формулы 17β-эстрадиола и прогестерона

(по Р. Марри и соавт., 2004)
4.1. Синтез гормонов яичников
Эстрогены – семейство гормонов, синтезируемых в яичниках и других тканях. 17β-эстрадиол – основной гормон яичников. Этапы биосинтеза эстрогенов показаны на рис. 2.

Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования. Если субстратом ароматазного ферментного комплекса служит тестостерон, образуется эстрадиол; ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (этот процесс, как правило, протекает вне яичников).

Рис. 2. Биосинтез эстрогенов

(по Р. Марри и соавт., 2004)
Согласно современным представлениям в процессе образования гормонов яичников участвуют клетки двух типов. 17α-гидроксипрогестерон и андростендион (основной андроген, продуцируемый яичниками) (рис. 3) вырабатываются, главным образом, в клетках теки, а эстрадиол – в клетках гранулезы. Прогестерон продуцируется и секретируется желтым телом, в котором синтезируется также и некоторое количество эстрадиола.


Рис. 3. Структурная формула андростендиона

(по Р. Марри и соавт., 2004)
Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. У мужчин в результате ароматизации тестостерона образуется до 80% всего эстрадиола. У женщин важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников: до 50% Е2, вырабатывающегося во время беременности, образуется в результате ароматизации дигидроандростендион-сульфата. Превращение андростендиона в эстрон служит главным источником эстрогенов в постменопаузе. Следует отметить, что ароматазная активность обнаружена также в жировых клетках, в печени, коже и других тканях (В. И. Кобрин и соавт., 2000; Р. Марри и соавт., 2004).
4.2. Секреция и транспорт гормонов яичников
Уровень секреции образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы менструального цикла и непосредственно зависит от скорости их образования в яичниках. Эти гормоны не накапливаются; они секретируются по мере синтеза. Эстрогены и прогестины, подобно другим стероидам, связываются в различной степени с транспортными белками плазмы. Аналогично другим стероидам биологической активностью обладает, вероятно, только свободная форма гормона. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормона в крови и, обладая относительно высокой способностью к связыванию, выполняют роль буферов, противостоящих резким изменениям уровня гормона в плазме крови (Марри и соавт., 2004).
4.3. Физиологическое действие гормонов яичников
Основная функция гормонов яичников – подготовка структурных компонентов женской половой системы к размножению. Эта подготовка включает 1) созревание примордиальных зародышевых клеток; 2) развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцисты; 3) обеспечение гормонального контроля времени овуляции; 4) установление с помощью плацентарных гормонов среды, необходимой для поддержания беременности и 5) обеспечение гормональной регуляции родов и лактации.

Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в размножении. Как правило, под влиянием этих гормонов повышается скорость синтеза белка, рРНК, тРНК, мРНК и ДНК, что приводит к увеличению размеров и числа клеток соответствующих тканей. Эстрогенная стимуляция обусловливает пролиферацию и дифференцировку влагалищного эпителия, пролиферацию эндометрия, а также гипертрофию с увеличением длины его желез; появление собственной ритмической подвижности миометрия; пролиферацию протоков грудных желез. Эстрадиол оказывает также анаболическое действие на костную и хрящевую ткань, способствуя, таким образом, росту. Воздействуя на периферические кровеносные сосуды, эстрогены обычно вызывают их расширение и усиливают теплоотдачу.

Для проявления активности прогестинов обычно требуется предшествующее или одновременное действие эстрогенов. Таким образом, гормоны двух этих классов часто функционируют синергично, хотя могут быть и антагонистами. Прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов на пролиферацию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия матки из пролиферативной фазы в секреторную, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Эти гормоны усиливают развитие ацинарной части грудных желез после эстрогенной стимуляции развития протоков. Прогестины снижают периферический кровоток, уменьшая тем самым теплопотерю. В результате в лютеиновой фазе менструального цикла, на которую приходится образование данного гормона, температура тела повышается. Такие температурные скачки, составляющие обычно около 0,5°С, используются в качестве показателя овуляции.

Созревание фолликулов начинается в младенческие годы; на протяжении всего препубертатного периода яичники увеличиваются в размерах в результате увеличения объема фолликулов, обусловленного ростом клеток гранулезы, накопления ткани атрезированных фолликулов и увеличения массы медуллярной стромальной ткани с клетками интестициальной ткани и теки, способными продуцировать стероидные гормоны.

В детстве концентрация половых гормонов низка, хотя экзогенные гонадотропины увеличивают их продукцию. В период полового созревания начинается импульсная секреция гонадолиберина; под влиянием ЛГ резко повышается уровень образования гормонов яичников, а под влиянием ФСГ, главного стимулятора секреции эстрогенов, происходит созревание фолликулов и наступает овуляция (Марри и соавт., 2004).
4.4. Менструальный цикл и его регуляция
Менструальный цикл – это циклически повторяющиеся изменения в организме женщины, особенно в звеньях репродуктивной системы, внешним проявлением которых служат кровяные выделения из половых путей – менструация.

Менструальный цикл устанавливается после менархе (первой менструации) и сoxpaняется в течение peпpoдуктивного периода жизни женщин. У человека менструальный цикл обусловливается сложным взаимодействием между гипоталамусом, гипофизом и яичниками. В норме продолжительность менструального цикла варьирует от 25 до 35 дней (в среднем 28 дней). Его можно подразделить на фолликулиновую фазу, лютеиновую фазу и менструацию. Фолликулиновая фаза цикла определяется coзреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят разрыв фолликула и выход из него яйцеклетки – овуляция. Лютеиновая фаза связана с образованием желтого тела. Одновременно в циклическом режиме последовательно происходят регенерация и пролиферация функционального слоя, сменяющаяся секреторной активностью его желез. Изменения в эндометрии заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструация).

Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструального цикла, регулируются единой функциональной нейроэндокринной системой, включающей в себя центральные (интегрирующие) отделы и периферические (эффекторные) структуры с определенным числом промежуточных звеньев. В соответствии с их иерархией (от высших регулирующих структур до непосредственно исполнительных органов) в нейроэндокринной регуляции можно выделить 5 уровней, взаимодействующих по принципу прямой и обратной положительной и отрицательной взаимосвязи (рис. 4).



Рис. 4. Гормональная регуляция менструального цикла (схема): а – головной мозг; б – изменения в яичнике; в – изменение уровня гормонов; г – изменения в эндометрии

(по Г. М. Савельевой, 2005)
Первым (высшим) уровнем регуляции функционирования репродуктивной системы являются кора головного мозга и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело).

Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус, в частности его гипофизотропная зона, состоящая из нейронов вентро- и дорсомедиальных аркуатных ядер, которые обладают нейросекреторной активностью. Эти клетки имеют свойства как нейронов (воспроизводящих регулирующие электрические импульсы), так и эндокринных клеток, которые оказывают либо стимулирующее (либерины), либо блокирующее (статины) действие.

Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является передняя доля гипофиза, в которой секретируются гонадотропные гормоны – ФСГ и ЛГ, пролактин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ) и тиреотропный гормон (ТТГ). Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них.

К четвертому уровню регуляции репродуктивной функции относятся периферические эндокринные органы (яичники, надпочечники, щитовидная железа). Основная роль принадлежит яичникам, а другие железы выполняют собственные специфические функции, одновременно поддерживая нормальное функционирование репродуктивной системы.

Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии (Г. М. Савельева, 2005).

Под влиянием гонадотропных гормонов гипофиза в яичнике возникают ритмически повторяющиеся изменения. Они сводятся к трем фазам: а) развитие фолликула – фолликулиновая фаза; б) разрыв coзpeвшего фолликула – фаза овуляции; в) развитие желтого тела – лютеиновая (прогестероновая) фаза.

Развитие фолликула (фолликулиновая фаза) (рис. 5). Первичный (примордиальный) фолликул состоит из незрелой яйцеклетки, которая окружена одним слоем эпителиальных клеток. Примордиальные фолликулы образуются во внутриутробном периоде и в раннем детстве. К периоду половой зрелости из 400000 – 500000 первичных фолликулов остается 35000 – 40000, остальные же претерпевают обратное развитие. Из оставшихся первичных фолликулов полностью созревают 450 – 500, остальные подвергаются физиологической атрезии. Сущность физиологической атрезии сводится к тому, что фолликул начинает расти, но погибает, не достигнув полного развития, яйцеклетка и окружающий эпителий распадаются и замещаются соединительной тканью.


Рис. 5. Стадии развития фолликула:

а – первичные (примордиальные) фолликулы; б – начало созревания фолликула; в – начальная стадия образования полости в зреющем фолликуле; 1 – яйцеклетка; 2 – фолликулярный эпителий; 3 – соединительнотканная оболочка фолликула (theca); 4 – полость фолликула

(по В. И. Бодяжиной и соавт., 1980).
В фолликулиновой фазе менструального цикла под влиянием ФСГ гипофиза начинается рост одного или нескольких фолликулов, но стадии полного созревания достигает обычно один фолликул (созреванию и функции фолликула содействует также ЛГ). Другие фолликулы, рост которых начался вместе с нормально развивающимися, подвергаются атрезии и обратному развитию.

Процесс созревания фолликула занимает первую половину менструального цикла, т. е. при 28-дневном цикле продолжается 14 дней. В процессе развития фолликула существенные изменения претерпевают все его составные части: яйцеклетка, эпителий, соединительнотканная оболочка.

Яйцеклетка увеличивается в размерах в 5 – 6 раз, на ее поверхности образуется особая оболочка (zona pellucida), в протоплазме происходят сложные изменения. Окончательное созревание яйцеклетки происходит после двукратного деления. Первое деление – созревательное, при нем образуются две неравные клетки. Основная, большая, клетка остается на месте (маленькая подвергается атрезии) и вскоре подвергается второму делению. После второго деления (редукционного), яйцеклетка становится зрелой и пригодной для оплодотворения.

Фолликулярный эпителий в процессе созревания подвергается пролиферации (размножение клеток) – из однослойного становится многослойным и превращается в так называемую зернистую оболочку фолликула (membrana granulosa foiliculi).

Вначале клетки зернистой оболочки сплошной массой заполняют все пространство между яйцеклеткой и соединительнотканной оболочкой. Затем в центре скопления клеток возникают полости, заполненные жидкостью; впоследствии они сливаются и образуют одну общую полость, заполненную прозрачной жидкостью (фолликулярная жидкость – liquor folliculi). По мере накопления фолликулярной жидкости клетки зернистой оболочки, с одной стороны, отодвигаются к яйцу, с другой – к стенке фолликула.

Клетки зернистой оболочки, окружающие яйцеклетку, называются «лучистым венцом» (corona radiata); яйцеклетка, окруженная этим лучистым венцом, располагается на скоплении (холмике) из пристеночно расположенных клеток зернистой оболочки. Это скопление клеток носит название яйценосного холмика (comulus ovigerus) (рис. 6).

Рис. 6. Зрелый фолликул:

1 – яйцеклетка; 2 – яйценосный холмик; 3 – зернистая оболочка (membrana granulosa folliculi) фолликула; 4 – соединительнотканная оболочка (theca) фолликула; 5 – истончение ткани яичника в области будущего разрыва фолликула

(по В. И. Бодяжиной и соавт., 1980)
К моменту созревания фолликула яйцеклетка отходит от яйценосного бугорка и находится в фолликулярной жидкости.

По мере созревания фолликула развивается его соединительнотканная оболочка (theca foiliculi). В ней образуются два слоя: внутренняя, богатая клеточными элементами и капиллярами (tunica s. theca interna) оболочка и наружная волокнистая (tunica s. theca externa) оболочка, содержащая более крупные сосуды.

Фолликулярная жидкость, theca interna и зернистая оболочка содержат фолликулярный гормон – эстроген, оказывающий разностороннее сложное действие на половые органы и весь организм женщины.

Созревающий фолликул увеличивается в размере, где полюс начинает выпячиваться над поверхностью яичника; ткань яичника в этом месте истончается (В. И. Бодяжина и соавт., 1980).

Разрыв созревшего фолликула (фаза овуляции). Овуляцией называется процесс разрыва зрелого фолликула и выход из его полости созревшей яйцеклетки (рис. 7), годной к оплодотворению.

Рис. 7. Фолликул непосредственно после разрыва его стенки (овуля­ции). Примечание: Стенка фолликула спалась, в полости – кровоизлияние

(по В. И. Бодяжиной и соавт., 1980)
Яйцеклетка, окруженная лучистым венцом, вместе с фолликулярной жидкостью попадает в брюшную полость, а в дальнейшем в маточную трубу. В полости трубы происходит оплодотворение. Если этот процесс не осуществляется, неоплодотворенная яйцеклетка быстро утрачивает жизнедеятельность (через 12 – 24 ч) и разрушается. Овуляция происходит под влиянием нейрогуморальных воздействий. Полагают, что овуляция происходит через 24-36 ч после преовуляторного пика эстрадиола, вызывающего резкий подъем секреции ЛГ. На этом фоне активизируются протеолитические ферменты – коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина F2α, а также окситоцина. Всё это индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным холмиком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина Е2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок. Гранулезные клетки подвергаются лютеинизации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений. Данный процесс, приводящий к образованию желтого тела, стимулируется ЛГ, активно взаимодействующим со специфическими рецепторами гранулезных клеток.

Развитие желтого тела (лютеиновая фаза). На месте разорвавшегося фолликула образуется новая, очень важная железа внутренней секреции – желтое тело (corpus luteum), продуцирующее гормон прогестерон (от «gestation» – продолжение рода). Развитие желтого тела происходит под влиянием ЛГ, образованию прогестерона способствует гонадотропный гормон.

Развитие желтого тела из лопнувшего фолликула происходит следующим образом. Фолликул, освободившийся от фолликулярной жидкости и яйцеклетки, спадается, стенки его образуют складки (рис. 7), место разрыва зарастает, в полости возникает небольшой сгусток крови. Клетки зернистой оболочки, выстилающей полость фолликула, усиленно размножаются, увеличиваются в размере, в их протоплазме накапливается липоидное вещество (лютеин), придающее вновь образованной железе внутренней секреции желтый цвет (отсюда название «желтое тело») (В. И. Бодяжина и соавт., 1980).

Желтое тело является транзиторным гормонально-активным образованием, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла; оно выделяет не только прогестерон, но и эстрадиол, а также андрогены. Уровень эстрадиола достигает максимума примерно к середине лютеиновой фазы, а затем резко снижается. За 1 – 2 дня до начала менструации функциональная активность желтого тела снижается. Если беременность не наступила, желтое тело регрессирует. Полноценное желтое тело развивается только в фазе, когда в преовуляторном фолликуле образуется адекватное количество гранулезных клеток с высоким содержанием рецепторов к ЛГ. В репродуктивном периоде яичники являются основным источником эстрогенов (эстрадиола, эстриола и эстрона), из которых наиболее активен эстрадиол. Кроме эстрогенов в яичниках продуцируются прогестерон и определенное количество андрогенов. Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины, окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста. Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула (Г. М. Савельева, 2005).

Если яйцеклетка, вышедшая из фолликула, оплодотворяется, желтое тело продолжает расти и функционировать в течение первых месяцев беременности. Это – желтое тело беременности. Если же беременность не наступает, то с 28-го дня цикла (при 3-недельном цикле с 21-го дня) начинается обратное развитие желтого тела. При этом происходят гибель лютеиновых клеток, запустевание сосудов и разрастание соединительной ткани; в конечном итоге на месте желтого тела появляется рубец, который впоследствии также исчезает. С момента обратного развития желтого тела продукция прогестерона прекращается. В яичнике созревает новый фолликул, снова происходят овуляция и образование желтого тела (В. И. Бодяжина и соавт., 1980).

Циклические вариации для всех эндогенных женских половых гормонов являются очевидными (рис. 4 в) и включают большие уровни Е2 и ЛГ во время овуляции, достоверно большие уровни Е2 и прогестерона в лютеиновую фазу (рис. 8) (A. S. Leicht et al., 2003; R. R. Freedman et al., 2000).

Рис. 8. Концентрации плазменных ФСГ (FSH) и ЛГ (LH) (A), и 17-эстрадиола (Oest) и прогестерона (Prog) (B) во время трех фаз менструального цикла

* р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001, достоверные отличия по сравнению с менструальной фазой

(по A. S. Leicht et al., 2003).

A. B. Chapman с коллегами (A. B. Chapman et al., 1997) обнаружили, что концентрации плазменных прогестерона, эстрадиола и пролактина были достоверно выше в лютеиновую фазу по сравнению с фолликулиновой фазой.

4.5. Механизмы действия эстрогенов
Основные эффекты эстрогенов и прогестинов обусловлены их способностью присоединяться к внутриклеточным рецепторам. Образующийся гормон-рецепторный комплекс связывается со специфическими участками хроматина или ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции специфических генов.

Как и у других стероидов, эффект эстрогена на стенки сосудов имеет быстрый негеномный компонент (изменение проницаемости мембраны для ионов) и классический геномный эффект (активация эстрогеновых рецепторов и изменение экспрессии генов) (M. Y. Farhat, 1996; В. Н. Бабичев, 2005).

4.5.1. Рецепторы эстрогенов
Следует обратить внимание на следующие особенности механизмов действия половых гормонов: 1) рецепторы половых гормонов способны к перекрестному связыванию. Прогестерон, например, связывается с рецепторами андрогенов и, следовательно, является слабым андрогеном. Некоторые андрогены связываются с рецепторами эстрогенов и имитируют действие последних в матке; 2) под действием эстрогенов повышается концентрация как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов; 3) прогестерон, по видимому, увеличивает скорость кругооборота своих рецепторов; 4) так называемые слабые эстрогены, например эстриол, при частом введении ведут себя как сильные эстрогены.

Более 40 лет E. V. Jensen и H. I. Jacobsen (1962) пришли к выводу, что биологический эффект Е2 опосредуется через рецепторы. До 1995, когда был обнаружен второй тип эстрогеновых рецепторов (ЭР) (ERβ) (G. G. Kuiper et al., 1998) считалось, что все физиологические и фармакологические эффекты Е2 осуществляются через один тип рецепторов. Аминокислотная последовательность рецепторных белков, связывающих эстрогены, у человека была установлена путем анализа нуклеотидной последовательности полных молекул тРНК. ЭР принадлежат к суперсемейству рецепторов стероидных, тиреоиднеых гормонов, витамина ДЗ и ретиноевой кислоты, сопряженных с G-белком (А. Н. Смирнов, 2002). Рецептор представляет собой полипептид, состоящий из семи трансмембранных доменов, экстраклеточных и внутриклеточных петель с внеклеточным N- и цитоплазматическим С-концом. Связывание лиганда с рецептором ведет к активации эффекторной системы через G-белок и образованию вторичных мессенджеров с последующей передачей внутриклеточного сигнала (рис. 9). Эти мессенджеры в свою очередь участвуют в амплификации сигнала и, изменяя активность регуляторных белков, в частности протеинкиназ, путем фосфорилирования вызывают клеточный ответ (P. M. Wise, 2000). Обнаружено также прямое связывание ЭР с ДHK-регуляторным элементом, так называемым эстроген-чувствительным элементом (B. S. McEwen, 2001). Эстроген-чувствительный элемент найден также в генах окситоцина, пролактина, β-субъединицы ЛГ, гена c-fos (B. S. McEwen, 2002). Транскрипционная активность эстроген-чувствительного элемента регулируется некоторыми синтетическими аналогами эстрогенов и поллютантами (А. Н. Смирнов, 2002). Показано, что «классические» нуклеарные (расположенные внутри ядра или в нуклеоплазме) ЭР могут участвовать во взаимодействиях с протеинкиназами или с другими регуляторными белками, приводя к их активации (B. S. McEwen, 2001). При этом доказано существование мембранных ЭР, проявляющих тирозинкиназную активность. Однако на сегодняшний день четко не установлено, являются они новыми или это та же самая популяция рецепторов. Кроме того, выявлено, что ЭР могут существовать не только как гомодимеры, но и как гетеродимеры (А. Н. Смирнов, 2002; G. G. Kuiper et al., 1998). Предполагают, что могут существовать еще и неидентифицированные мембранные ЭР (B. S. McEwen, 2002).

Рис. 9. Структура эстрогенового рецептора

Домен A/B содержит сайт AF-1, куда присоединяются другие факторы транскрипции. Домен C/D содержит структуры для связывания с ДНК. Домен C/F содержит лиганд-связывающие сайты. Домен AF-2 служит для связывания с белками – коактиваторами.

(по A. L. Nilsson еt al., 2000)
Установлено, что эффект эстрадиола в низкой концентрации проявляется через ЭР (может блокироваться антагонистами ЭР), однако при введении эстрадиола в высокой концентрации, механизм действия реализуется не только через ЭР (B. S. McEwen, 2001).

Для эстрадиола существуют два типа рецепторов. Это α- и β- ЭР (M. G. Packard et al., 1996; G. Han et al., 2006). Выявлено также несколько изоформ ЭР: αl-ЭР и α2-ЭР, βl-ЭР и β2-ЭР (J. Mattews et al., 2003). ЭР диссоциирует от белков теплового шока, фосфорилируется по остаткам тирозина и серина, а затем димеризуется, являясь при этом единственным стероидным рецептором, у которого фосфорилирование происходит по остаткам тирозина и серина в отличие от других стероидных рецепторов, у которых фосфорилирование происходит по остаткам серина и треонина (E. Falkenstein et al., 2000). ЭР содержат два белка активации транскрипции: АП-1 и АП-2 (C. N. Rudick et al., 2001). Для активации транскрипции белка АП-1 необходимо присутствие 17-β-эстрадиола в качестве лиганда, тогда как для активации транскрипции белка АП-2 этого не требуется (B. S. McEwen, 2002). Установлено, что эстрадиол может модулировать экспрессию собственных рецепторов в зависимости от гормонального баланса в организме (B. S. McEwen, 2001).

В настоящее время не вызывает сомнения теория, согласно которой кардиотропные эффекты половых гормонов могут быть обусловлены их прямым влиянием на сердечную ткань. Показано, что сердце человека и ряда экспериментальных животных является органом-мишенью действия половых стероидов (M. Ingegno et al., 1988; H. J. McGill et al., 1980), причем исследования выявили накопление 17-β-эстрадиола в миокарде предсердий и желудочков в концентрации, подобной обнаруженной в миометрии (W. E. Stumpf et al., 1977). Радиолигандный анализ позволил установить наличие специфических рецепторов к эстрогенам в миокардиальной ткани и гладкомышечных клетках коронарных сосудов (D. R. Harder et al., 1979; D. Campisi et al., 1987). Было обнаружено, что протекторный эффект эстрогена при ишемической реперфузии миокарда опосредуется через ЭРα, но не через ЭРβ (E. A. Booth et al., 2005).

После эстрогенизации животных физиологическими концентрациями Е2, наблюдалось появление ядерных эстрогенных рецепторов на фоне одновременного уменьшения количества цитоплазматических рецепторов (A. L. Lin et al., 1986), что характерно для типичных процессов внутриклеточной рецепции стероидов. Обнаружена также способность заместительной терапии эстрогенами увеличивать цитоплазматическую фракцию миокардиальных рецепторов к прогестерону (A. L. Lin et. al., 1986). В целом эти данные свидетельствуют о возможности модулирующего влияния эстрогенов на уровень собственных миокардиальных рецепторов (В. И. Кобрин и соавт., 2000).

Перспективным выглядит предположение о существовании в сердце общих для всех стероидных лигандов, включая и сердечные гликозиды, участков связывания, которые характеризуют мембранный этап узнавания, предшествующий и определяющий проникновение лиганда к внутриклеточным специфическим рецепторам (П. В. Сергеев и соавт., 1987).
4.5.2. Действие женских половых гормонов, независимое

от рецепторов
Во всех ли случаях действие стероидных гормонов опосредовано рецепторами? Этот вопрос обсуждается с давних пор. Данные, полученные в последние годы, дают основание полагать, что некоторые эффекты могут быть независимы от рецепторов.

А. Эстрогены. Эстрогены могут действовать независимо от своих рецепторов. Относительная стимуляция кровотока в матке под влиянием разных эстрогенов не коррелирует с их способностью связываться с рецепторами; этот эффект не требует и синтеза РНК. Возможно, в данном случае мы имеем дело с прямым влиянием гормона на высвобождение гистамина и образование простагландинов. Прямое влияние может быть важным компонентом механизмов физиологического эффекта эстрогенов.

Б. Прогестины. Взаимодействие прогестерона с мембраной ооцитов земноводных приводит к зависимому от концентрации гормона и от времени повышению внутриклеточной концентрации кальция, что, в свою очередь, стимулирует синтез специфических цитоплазматических белков, участвующих в созревании ооцитов (Р. Марри и соавт., 2004).
4.5.3. Геномный механизм действия эстрогенов
Согласно концепции действия стероидов, молекула стероидного гормона проникает в клетку либо пассивно, путем диффузии через мембрану, либо с помощью переносчика, соответственно, связываясь с внутриклеточным рецептором, расположенным в цитозоле, либо в ядре, после чего происходят конформационные изменения структуры рецептора, приводящие к диссоциации белков-переносчиков, переходу рецептора из неактивной формы в активную и увеличению аффинности ДНК к ДНК-связывающему домену. Стероид-рецепторный комплекс мигрирует в ядро, где влияет на транскрипцию генов. Затем происходит процесс трансляции и синтезируются молекулы белка, влияющие на биологические функции клетки. В этот процесс могут вовлекаться трансмембранные системы посредников, такие как фосфолипаза С – инозитол-3-фосфат – диацилглицерол и система аденилатциклаза – циклический аденозинмонофосфат (АС-сАМР) (рис. 10) (Т. М. Морозова и соавт., 1990; B. S. McEwen, 2002). При этом происходит как снижение, так и увеличение транскрипции (M. T. Tzukerman et al., 1994). Регуляция экспрессии ряда генов, которые не содержат эстроген-чувствительный элемент, может осуществляться опосредованно через взаимодействие с другими генами, которые содержат эстроген-чувствительный элемент (P. Webb, 1995). Размер эстроген-чувствительного элемента достаточен для связывания с целым рядом стероидных и нестероидных лигандов (B. S. McEwen, 2002). Таким образом, ЭР может быть активирован многими транскрипционными факторами, а не только естественным лигандом – эстрадиолом (M. T. Tzukerman et al., 1994). Получены данные о том, что катехоламины через фосфорилирование протеинкиназы А и протеинкиназы С, а также посредством других механизмов, которые еще не установлены, могут повышать лиганд-связывающую активность ЭР в сосудах головного мозга (C. L. Bethea et al., 2002). Реализация геномного механизма действия эстрадиола осуществляется в течение 20 мин и блокируется ингибиторами процесса транскрипции (actinomycin D), и ингибиторами процесса трансляции (cycloheximide) (B. S. McEwen, 2002; R. M. Lösel et al., 2003).

C. Buitrago с соавторами (2004) показали, что эстроген действует связываясь со специфическими внутриклеточными рецепторами, вызывая затем изменение экспрессии генов. Кроме того, существуют сведения о прямом эффекте через рецепторы, расположенные на поверхности мембраны.

4.5.4. Негеномный механизм действия эстрогенов


Рис. 10. Классификация негеномных эффектов стероидов

(по E. Falkenstein et al., 2000)
Негеномный механизм действия эстрадиола реализуется в течение 1 мин и не блокируется ингибиторами белкового синтеза (E. Falkenstein et al., 2000). D. R. Harder с соавторами (1979) обнаружили, что изменение электрических свойств клеточной мембраны гладкомышечных клеток (ГМК) коронарных сосудов под действием эстрогенов наступало в течение 1 мин, что позволило авторам предположить негеномный механизм реакции.

Негеномное действие эстрадиола на нейроны осуществляется через мембранные ЭР посредством гиперполяризации мембраны, активации протеинкиназы А и С, кальциевых каналов, цАМФ, митоген-активируемой протеинкиназы 2 и митогенактивируемой киназы 1 (B. S. McEwen, 2001).

Таким образом, для эстрадиола характерно бифазное влияние: вначале эффект эстрадиола реализуется через негеномный механизм действия, а затем через 7 мин включается геномный механизм, в результате чего наблюдается перекрестное взаимодействие в эффектах эстрадиола. Выявлено, что 17-α-эстрадиол проявляет больше негеномное действие, тогда как 17-β-эстрадиол – геномное (E. Falkenstein et al., 2000).

Таким образом, исследования различных лабораторий показали, что открытие мембранной формы ЭР частично ответило на ряд вопросов о механизме действия эстрогенов, но вместе с тем, и усложнило понимание механизма действия этих гормонов в связи с расширением спектра мишеней действия эстрогенов, что требует дальнейшего изучение этого вопроса (Ю. О. Федотова и соавт., 2007).

4.6. Пролактин
В ходе эволюции функции пролактина изменялись, но всегда были связаны с размножением. При оптимальном гормональном балансе повышение содержания пролактина в крови поддерживает образование молока в молочных железах самок. Пролактин вырабатывают лактотрофные клетки гипофиза; механизм контроля его секреции чрезвычайно сложен. Синтез и секреция пролактина регулируются в основном по принципу угнетения пролактинингибирующим фактором. Этим фактором служит биогенный амин – дофамин (D. A. Leong et al., 1983; J. D. Neill, 1980; W. Wuttke et al., 1981). В базальном отделе гипоталамуса имеются дофаминергические клетки, отростки которых заканчиваются в срединном возвышении на сосудах воротной системы, в результате чего секреция пролактина гипофизом находится в состоянии тонического угнетения. Когда секреция дофамина гипоталамусом прекращается, в отсутствие его угнетающего действия возрастает концентрация пролактина в крови. Установлено, что гипоталамус высвобождает в воротную систему гипофиза множество пептидов, способных стимулировать секрецию пролактина гипофизом. Все эти пептиды могли бы выполнять роль пролактин-рилизинг-факторов или гормонов. К числу таких веществ относятся тиреотропин-рилизинг-гормон, вазоактивный интестинальный полипептид, ангиотензин II, а также, вероятно, эндогенный опиоидный пептид β-эндорфин. Физиологическая роль пептидов, стимулирующих синтез и секрецию пролактина, пока неясна (Ю. О. Федотова и соавт., 2007).

ГЛАВА 5

Гормоны семенников
Семенники – бифункциональные органы, продуцирующие тестостерон и сперматозоиды. В течение всей жизни человека в сетчатой зоне коры надпочечников вырабатывается довольно большие количества антрогенов. У мужчин 2/3 всего количества андрогенов секретируют семенники и только 1/3 – надпочечники. Высокая концентрация АКТГ стимулирует синтез и секрецию не только глюкокортикоидов (и в меньшей степени минералокортикоидов), но и андрогенов. Функции выработки тестостерона и половых клеток выполняются специализированными клетками трех типов: 1) сперматогониями и более дифференцированными половыми клетками, локализованными в семенных канальцах; 2) клетками Лейдига (называемыми также интерстициальными клетками), которые разбросаны в соединительной ткани между извитыми семенными канальцами; эти клетки продуцируют тестостерон в ответ на выброс ЛГ и 3) клетками Сертоли, образующими базальную мембрану семенных канальцев. Клетки Сертоли поставляют питательную среду, необходимую для дифференцировки и созревания половых клеток; в частности, под влиянием ФСГ они секретируют белок, связывающий андрогены (АСБ). Сперматогенез стимулируется пептидными гормонами ФСГ и ЛГ, выделяющимися из гипофиза. Для осуществления этого процесса необходимы среда, обеспечивающая дифференцировку половых клеток, и большая концентрация тестостерона, чем в системной крови. Эти условия выполняются с помощью локальной секреции АСБ и тестостерона клетками Сертоли и клетками Лей­дига соответственно (Р. Марри и соавт., 2004).
5.1. Синтез, секреция и транспорт

гормонов семенников
Андрогены семенников синтезируются клетками Лейдига в интерстициальной ткани: в этих клетках содержится практически вся 3β-гидроксистероид-дегидрогеназа семенников – фермент, катализирующий ключевой этап биосинтеза тестостерона.

1. Тестостерон (рис. 11) служит непосредственным предшественником половых стероидов. Скорость лимитирующим этапом, как и в надпочечниках, является отщепление боковой цепи холестерола. Превращение холестерола в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично. Однако в двух последних тканях реакция стимулируется не АКТГ, а ЛГ.

У мужчин суточная секреция тестостерона составляет в норме 5 мг. Процесс секреции тестикулярных стероидов, по-видимому, не регулируется; как и другие стероидные гормоны, тестостерон, очевидно, секретируется по мере образования. В плазме большинства млекопитающих в том числе и человека, имеется β-глобулин, специфически связывающий тестостерон с относительно высоким сродством. Этот белок, называемый тестостерон-эстроген-связывающим глобулином, который образуется в печени. Его продукция контролируется эстрогенами и андрогенами.

следующая страница>