Формулировка предлагаемых в настоящем со­общении представлений о смерти нейронов как компоненте механизмов научения основана на: 1) понимании нейрона не как проводника возбужде­ния, а как "организма" в организме и 2) понима­нии научения как системогенеза, в процессе кото­рого формируются системные специализации нейронов. Поэтому перед тем, как изложить эти представления, необходимо остановиться на двух упомянутых пунктах.

Важнейшим событием в развитии теории функциональных систем стало определение сис­темообразующего фактора - результата систе­мы, под которым понимался полезный приспосо­бительный эффект в соотношении организма и среды, достигаемый при реализации системы. Та­ким образом, в качестве детерминанты поведения

*По докладу на симпозиуме "Апоптоз и зрелый мозг" (Москва, 22-23 мая, 2003 г.). Адресат для корреспонден­ции: 129366 Москва, Ярославская ул., д. 13; тел.: 283-55-20; e-mail: [email protected])

в теории функциональных систем рассматривает­ся не прошлое по отношению к поведению собы­тие - стимул, а будущее - результат [1]. Решаю­щий шаг на пути формирования системного под­хода к пониманию активности нейрона был сделан П.К. Анохиным, который подверг аргу­ментированной критике общепринятую, как он ее назвал, "проведенческую концепцию" нейрона и предложил вместо нее системную концепцию интегративной деятельности нейрона [1].

Последовательное развитие концепции интег­ративной деятельности нейрона в системной пси­хофизиологии позволило обосновать новое пред­ставление о деятельности нейрона [2]. Централь­ным пунктом этого представления является следующее положение: нейрон, как и любая жи­вая клетка, реализует генетическую программу, нуждаясь в метаболитах, поступающих к нему от других клеток. Последовательность событий в деятельности нейрона становится аналогичной той, которая характеризует активный целена­правленный организм, а его импульсация - анало­гичной действию индивида.

Иначе говоря, активность нейрона, как и пове­дение организма, является не реакцией, а средст­вом изменения соотношения со средой, "действи­ем", которое обусловливает устранение несоот­ветствия между "потребностями" и микросредой, в частности, за счет изменения синаптического притока. Это изменение, если оно соответствует текущим метаболическим "потребностям" нейро­на, приводит к достижению им "результата" и прекращению активности. Предполагается, что рассогласование между "потребностями", опре­деляемыми генетически, и реально поступающи­ми метаболитами может иметь место как при ге­нетически обусловленных изменениях метабо-

Таким образом, нейрон - не "кодирующий эле­мент", "проводник" или "сумматор", а организм в организме, обеспечивающий свои "потребности" за счет метаболитов, поступающих от других эле­ментов.

Представление о клетке как об организме в организме не является новой идеей, впервые сформулированной в системной психофизиоло­гии. Так, более 50 лет назад Ч. Шеррингтон [3] пи­сал: "Утверждение, что из клеток, составляющих нас, каждая является индивидуальной эгоцент­ричной жизнью - не просто фраза. Это не просто удобный способ описания. Клетка как компонент тела - не только визуально ограниченный мо­дуль, это отдельная жизнь, сосредоточенная на себе. Она живет собственной жизнью... Клетка -это отдельная жизнь, и наша жизнь, которая, в свою очередь, является отдельной жизнью, всеце­ло состоит из жизней-клеток." Что действительно нового добавлено в концепции о системной детер­минации активности нейрона к этому утвержде­нию - это приведение данного общетеоретическо­го представления о клетке, в частности о нейроне, в соответствие с представлением о детерминантах ее активности.

Роль большинства химических соединений, по­ступающих в "микросреду" клетки, сводится к из­менению свойств и скорости синтеза имевшихся в ней белков или к инициации синтеза новых бел­ков. На метаболизм нейрона влияют и нейроме-диаторы, выделяемые из терминалей контакти­рующих с ним нейронов. Соединяясь со "своим" рецептором, медиатор не только изменяет прони­цаемость ионных каналов, но и оказывает влия­ние на внутриклеточные процессы, выступая в качестве индукторов внутриклеточных метабо­лических превращений (см., например, [4]). Одна­ко и изменение проницаемости ионных каналов, обычно связываемое с модуляцией электрическо­го потенциала нейрона, оказывает также сущест­венное влияние и на метаболизм клетки: транс­мембранный транспорт метаболитов, внутрикле­точный гомеостаз рН [5].

"Действие" нейрона, его импульсная актив­ность не только влияют на его микросреду, но из­меняют и сам импульсирующий нейрон. Уже дав­но было известно, что "следовые", постспайковые процессы (такие, как изменение поляризации, ионной проницаемости) играют существенную роль в регуляции чувствительности нейрона к по­следующему притоку. Позже как на препаратах, так и на бодрствующих животных было показа­но, что потенциал действия, генерируемый ней­роном, распространяется не только в "обычном" направлении - по аксону к другим клеткам, но и в обратном направлении - к дендритам данного

нейрона (феномен "обратного распространения", "backpropagation") [6, 7]. При этом его чувстви­тельность к притоку существенно модифицирует­ся. Изменения в дистальных дендритах, а также и в теле нейрона возникают именно при сочетании эффектов "обратного распространения" с преси-наптической импульсацией.

Имея в виду только что сказанное, активность нейрона, как и поведение индивида, можно рас­смотреть как со стороны влияния на окружаю­щую среду, так и со стороны модификации актив­ного агента, модификации, соответствующей ожидаемым параметрам эффекта этих влияний и являющейся непременной характеристикой ак­тивности. Тогда только что изложенные данные о модификации нейрона вследствие его собствен­ной активности могут быть рассмотрены как по­казатель подготовки нейрона к будущему прито­ку, связанному с его активностью. Иначе говоря, эти данные свидетельствуют в пользу того, что, давая спайки, нейрон не только обеспечивает не­обходимый ему метаболический приток, но под­готавливается к его "утилизации" [8].

Рассмотрение нейрона как организма в орга­низме соответствует представлениям о значи­тельном сходстве между закономерностями обес­печения жизнедеятельности нейрона и однокле­точного организма [9]. Однако между ними существует и серьезное различие. Одноклеточ­ный организм может обеспечить свои метаболи­ческие потребности за счет собственной активно­сти, например передвижения в область повышен­ной концентрации питательных веществ. Нейрон же обеспечивает "потребности" своего метабо­лизма, объединяясь с другими элементами орга­низма в функциональную систему. Их взаимосо­действие, совместная активность обеспечивают достижение результата, нового соотношения це­лостного индивида и среды. "Изнутри", на уровне отдельных нейронов достижение результата вы­ступает как удовлетворение метаболических "потребностей" нейронов и прекращает их ак­тивность. Рисунок 1 иллюстрирует прекращение активаций нейронов цингулярной и антеролатре-альной областей коры при достижении результа­тов инструментального поведения: захват кольца или контакт с педалью соответственно (данные экспериментов Аверкина Р.Г. и др. [10, 11]).

В рамках традиционного подхода к понима­нию нейрона как проводника возбуждения зако­номерно возникает вопрос, четко сформулиро­ванный Kandel E.: "Почему имеются разные ней-ротрансмиттеры, если лишь одного достаточно для того, чтобы опосредовать передачу всех эле­ктрических сигналов?" [12]. С позиций представ­ления о системной детерминации активности ней­ронов медиатор больше не рассматривается как стимул, действующий на нейрон (или отдельный

его локус), а нейрон - как передатчик электриче­ских сигналов. Медиаторы рассматриваются как метаболиты, обеспечивающие удовлетворение "потребностей" клетки. Многообразие и слож­ность этих потребностей таково, что разнообра­зие медиаторов само по себе не кажется удиви­тельным. Проблема же "множественности нейро-трансмиттеров" [12], т.е. множественности "передатчиков" гомогенных электрических сиг­налов, превращается при этом в проблему опре­деления специфики метаболических паттернов, связанных с обеспечением тех или иных "потреб­ностей", и проблему модификации паттернов при формировании специализации нейронов в про­цессе системогенеза (см. ниже).

Системогенез. Идея развития наряду с идеей системности относится к основным идеям теории функциональных систем. Обе они были воплоще­ны в концепции системогенеза, которая развита с привлечением обширного экспериментального материала, накопленного при исследовании фор­мирования нервной системы и поведения. В этих исследованиях было обнаружено, что в процессе раннего онтогенеза избирательно и ускоренно со­зревают именно те элементы организма, имею­щие самую разную локализацию, которые необ­ходимы для достижения результатов систем, обеспечивающих выживание организма на самом раннем этапе индивидуального развития [1].

В настоящее время становится общепризнан­ным, что многие закономерности модификации функциональных и морфологических свойств нейронов, а также регуляции экспрессии генов, лежащие в основе научения у взрослых, сходны с теми, которые определяют процессы созревания, характеризующие ранние этапы онтогенеза [13, 14]. Это дает авторам основание рассматривать научение как "реактивацию процессов созрева­ния", имеющих место в раннем онтогенезе.

В теории функциональных систем наряду с признанием специфических характеристик ран­них этапов индивидуального развития по сравне­нию с поздними [15, 16] уже довольно давно [17, 18] было обосновано представление о том, что си­стемогенез имеет место не только в раннем онто­генезе, но и у взрослых. Формирование нового поведенческого акта в любом возрасте есть фор­мирование новой системы - системогенез.

Позднее был сделан вывод о том, что принци­пиальным для понимания различий роли отдель­ных нейронов в обеспечении поведения является учет истории формирования поведения, т.е. исто­рии последовательных системогенезов [19], и раз­работана системно-селекционная концепция на­учения [8, 20].

Системно-селекционной концепции созвучны современные идеи о "функциональной специали­зации", пришедшие на смену идеям "функцио-

нальной локализации , и о селективном принципе (отбор из множества клеток мозга нейронов с оп­ределенными свойствами), а не инструктивном (изменение свойств, "инструктирование" клеток соответствующими сигналами) принципе, лежа­щем в основе формирования нейронных объеди­нений на ранних и поздних стадиях онтогенеза [21].

Принцип селекции по Эдельману может быть кратко описан следующими положениями. В моз­гу формируются группы нейронов, каждая из ко­торых по-своему активируется при определенных изменениях внешней среды. Специфика группы обусловлена как генетическими, так и эпигенети­ческими модификациями, происшедшими незави­симо от упомянутых изменений. Селекция имеет место уже при созревании мозга в раннем онтоге­незе, в процессе которого множество нейронов гибнет. Отобранные же клетки составляют пер­вичный ассортимент. Вторичный ассортимент формируется в результате селекции, происходя­щей при научении в процессе поведенческого вза­имодействия со средой (рис. 2). Принятие поло­жения о селекции как основе развития на всех его этапах устраняет дихотомию между созреванием и научением.

В рамках системно-селекционной концепции научения формирование новой системы рассмат­ривается как формирование нового элемента ин­дивидуального опыта в процессе научения. В ос­нове формирования новых функциональных сис­тем при научении лежит селекция нейронов из "резерва" (ранее импульсно неактивных клеток). Эти нейроны могут быть сопоставлены с первич­ным ассортиментом и обозначены как преспеци-ализированные клетки.

Селекция нейронов зависит от их индивиду­альных свойств, т.е. от особенностей их метабо­лических "потребностей". Отобранные клетки становятся специализированными относительно вновь формируемой системы. Эти нейроны могут быть сопоставлены со вторичным ассортиментом по Эдельману.

Специализация нейронов относительно вновь формируемых систем - системная специализация -постоянна. Интересно, что сформированная "па­мять" иммунных клеток также постоянна, они ни­когда не "забывают" [22].

Данные о неонейрогенезе у взрослых млеко­питающих наряду с недавно полученными резуль­татами, показывающими, что число выживших нейронов, вновь появившихся в процессе нейроге-неза у взрослых животных, увеличивается при со­держании последних в обогащенной среде, а так­же данные о том, что искусственное угнетение нейрогенеза нарушает формирование памяти [23], позволяют высказать следующее предполо­жение. Неонейрогенез может вносить вклад в

НЕИРОХИМИЯ том 21 № 1 2004

9

9

СИСТЕМОГЕНЕЗ И СМЕРТЬ НЕЙРОНОВ

Компенсация

Первичный и/или

Вторичный

ассортимент?

со

W X К f-t

о

Рч

>к

W X О W

X

Вторичный ассортимент

Системогенез

Системная специализация

Патология

Норма Научение

Взрослые Ранний онтогенез Созревание

Первичный ассортимент Системная пре-специализация

Рис. 2. Умереть или измениться? Теоретическая схема.

РГ - "ранние" гены, ПГ - "поздние" гены, ГС - гены "смерти". Подробности в тексте статьи.

процессы системогенеза (рис. 2): наряду с рекру­тированием клеток "резерва" и вновь появившие­ся нейроны специализируются относительно но­вых систем.

Неонейрогенез может иметь значение и для замены нейронов первичного и / или вторичного ассортиментов, гибнущих как в условиях нормы, так и при патологии (см. ниже). Что касается па­тологии, в литературе уже имеются данные об ин­тенсификации нейрогенеза при локальных пора­жениях мозга взрослых индивидов и о миграции вновь появившихся нейронов в область повреж­дения [24]. Знаки вопроса на рис. 2 (внутри фраг­мента "компенсация" и у стрелки, идущей от не­го) означает, что в настоящее время трудно ска­зать, и какой именно ассортимент (или оба) подлежит восполнению, и каким образом мог бы меняться состав ранее специализировавшихся нейронов в том случае, если компенсация вторич­ного ассортимента имеет место. Неясно также, необходим ли при этом "повторный" системоге­нез.

Уже поведенческие данные, полученные в ла­боратории И.П. Павлова [25], позволили ему прийти к заключению о том, что прибавление но­вых условных рефлексов сейчас же отзывается на состоянии прежних. В последнее время на ос­новании данных, полученных в экспериментах с определением системной специализации нейро­нов при последовательном формировании разных поведенческих актов, также был сделан вывод об

изменении ранее сформированной системы по­веденческого акта после обучения следующему акту. Эта реконсолидационная модификация, претерпеваемая предсуществующей, "старой", системой при появлении связанной с ней новой системы, была названа "аккомодационной" ре-консолидацией [26].

Таким образом, вместо представления о меха­низмах консолидации как о долговременном уси­лении синаптического проведения в дуге(ах) ре­флекса можно предложить системное описание процесса консолидации. Консолидация, с этой точки зрения, включает в себя две группы нераз­рывно связанных процессов: 1) процессы систем­ной специализации: морфологическая и функци­ональная модификация нейронов, связанная с их вовлечением в обеспечение вновь формируемой системы, и 2)процессы аккомодационной рекон-солидации, обусловленные включением этой сис­темы в структуру индивидуального опыта: мор­фологическая и функциональная модификация нейронов, принадлежащих к ранее сформирован­ным системам [8].

УМЕРЕТЬ ИЛИ ИЗМЕНИТЬСЯ

Экспрессия ранних генов как показатель рас­согласования. Консолидация, упрочение вновь сформированной памяти включает мофологичес-кие изменения нейронов, такие, например, как из­менение размера синапсов, изменение их числа

НЕЙРОХИМИЯ том 21 № 1 2004

10

АЛЕКСАНДРОВ

28%


I


58%


II


А

А


Б

Б

Рис. 3. Сопоставление паттернов поведенческих спе­циализаций нейронов (I) в цингулярной (А) и антеро-латеральной (Б) областях коры с относительными долями Fos-положительных нейронов (II) в этих об­ластях у крыс.

I: Темный сектор - процент нейронов, принадлежа­щих к системам, вновь сформированным при обуче­нии крыс инструментальному пищедобывательному поведению (нажатие на педаль); сектор со штрихов­кой - принадлежащих к системам, сформированных на предыдущих этапах индивидуального развития; светлый сектор - не вовлекающихся в данное поведе­ние.

II: Темный сектор - процент нейронов, экспрессиру-ющих c-Fos; светлый сектор - не экспрессирующих с-Fos.

[27]. Начальным звеном каскада молекулярно-биологических процессов, обусловливающих морфологические модификации нейронов как в процессе морфогенеза (ранний онтогенез), так и при консолидации формируемой в процессе на­учения памяти, является экспрессия "ранних" ге­нов. Активация "ранних" генов - довольно кратко­срочный процесс (занимает около 2 ч), сменяемый второй волной экспрессии - "поздних" генов; в со­ставе второй волны активируются морфорегуля-торные молекулы, имеющие отношение к морфо­логическим модификациям нейрона [13,14].

В исследованиях, проведенных нашей лабора­торией совместно с отделом системогенеза НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина [28], были получены данные, указывающие на то, что экспрессия ранних генов лежит в основе форми­рования специализаций нейронов в отношении вновь формируемых инструментальных поведен­ческих актов. В тех мозговых структурах, в кото­рых после обучения обнаруживалось достоверно больше вновь специализированных нейронов, была соответственно значительно более выраже­на и экспрессия (рис. 3).

Активация "ранних" генов у взрослого индиви­да имеет место не только при научении, но и при

голоде, стрессе, поражениях нервной системы или ишемии мозга [29-31]. Показано, что измене­ние микросреды нейронов обусловливает появле­ние активности у ранее молчавших клеток [32] и экспрессию ранних генов [31, 33]. Поэтому, имея в виду сказанное выше о детерминации активности нейрона рассогласованием между его "потребнос­тями" и притоком метаболитов, а также аргумен­тированную возможность рассмотреть экспрес­сию ранних генов как специфическое проявление активности клетки [34], возникающей в ситуации новизны [35], логично предполагать, что общим для всех перечисленных выше ситуаций, включая научение, является то, что ранее сформирован­ные способы согласования метаболических "по­требностей" нейронов оказываются неэффектив­ными в условиях стойкого изменения микросре­ды нейронов.

Поиск новых путей согласования включает как модификации на уровне поведенческих адап­тации, так и молекулярно-генетические и морфо­логические перестройки. Очевидно, что подоб­ные модификации имеют место как в норме, так и в патологии.

Норма и патология. Хотя в "обыденной на­уке" до сих пор норма и патология мыслятся как принципиально различные состояния, причем па­тология рассматривается как слом, разрушение нормальных отлаженных механизмов, но в собст­венно науке уже давно обосновано представление о том, что процессы, называемые патологически­ми, не являются дезорганизацией или хаосом, а лишь своеобразным, выработанным в процессе эволюции приспособлением к условиям сущест­вования; нет ни одного патологического процес­са, который не имел бы своего прототипа в норме [36-38].

О формировании новой системы, направлен­ной на достижение конкретного результата, как о важнейшем звене механизмов научения уже шла речь выше. Адаптационные изменения организа­ции внутренней среды и соотношения индивида со средой внешней, возникающие в условиях пато­логии, могут быть также рассмотрены как сис­темный процесс, захватывающий весь организм и направленный на обеспечение возможности до­стижения положительных результатов [38, 39]. Многочисленными исследованиями динамики ак­тивности мозга после локальных его поврежде­ний показано, что в интактных структурах мозга развиваются процессы реорганизации, обуслов­ливающие восстановление поведения, и что эти процессы сопоставимы с пластическими перест­ройками, имеющими место при научении в норме [40-42].

Так, в настоящее время накапливается все больше данных, позволяющих полагать, что меж­ду нейронными механизмами, лежащими в основе

НЕИРОХИМИЯ том 21 № 1 2004

СИСТЕМОГЕНЕЗ И СМЕРТЬ НЕЙРОНОВ

11

формирования долговременной памяти при обу­чении и в основе "долгосрочных адаптации", воз­никающих при хроническом воздействии аддик-тивных веществ, имеется существенное сходство [43, 44]. Результаты наших исследований позво­лили предположить, что определенный вид "дол­госрочных адаптации", имеющих место при хро­ническом употреблении алкоголя, не просто схо­ден, но идентичен модификациям, лежащим в основе формирования нового опыта. К ним от­носятся перестройки нейронов, связанные с формированием новых специализаций относи­тельно алкогольдобывательного поведения, а также с процессами аккомодационной реконсо-лидации преморбидных специализаций [45].

В связи с отмеченным в настоящем разделе сходством, а также при учете сходства молеку-лярно-биологических механизмов, лежащих в ос­нове созревания и научения, о чем также было сказано выше, неудивительно, что реювенилиза-ция - активация у взрослого процессов, характер­ных для созревания мозга в раннем онтогенезе, -имеет место не только при научении в норме, но и при восстановлении после поражений мозга [46]. Имея в виду основную цель настоящего со­общения, следует специально подчеркнуть, что апоптоз относится к механизмам, реактивируе­мым в условиях патологии у взрослого: физиоло­гический апоптоз в развивающемся мозге и пато­логический апоптоз во взрослом мозге имеют сходные молекулярные механизмы [47].

Нейрон, как отмечалось, может обеспечить "потребности" своего метаболизма, объединяясь с другими элементами организма в функциональ­ную систему. Поэтому как в норме (научение), так и в патологии (например, восстановление по­сле инсультов, травматических, опухолевых и то­му подобных поражений мозга), когда проблему согласования "потребностей" нельзя решить с ис­пользованием имеющихся у индивида способов согласования (т.е. в рамках имеющегося у инди­вида опыта), развертываются процессы системо-генеза (рис. 2).

От рассогласования к консолидации или к смерти. В случае если процессы системогенеза протекают успешно, как уже отмечалось, форми­руются новые системы, устанавливаются и консо­лидируются новые межнейронные соотношения, обеспечиваемые морфологическими перестрой­ками (в основе которых - активация генетическо­го аппарата) и обеспечивающие удовлетворение метаболических "потребностей" нейронов, а сле­довательно, и их выживание. Если же нет - рассо­гласование между "потребностями" нейронов и их микросредой не устранено, нейроны гиперак-тивны, экспрессия "ранних" генов затягивается: одна волна экспрессии сменяет другую. В этих случаях в нейронах могут экспрессироваться так

называемые гены "смерти", активация которых ведет к гибели нервных клеток (рис. 2). Сущест­вующие экспериментальные данные рассматри­ваются как серьезный аргумент в пользу утверж­дения о связи между затянутой экспрессией ран­них генов и программируемой смертью нейронов. Напротив, сравнительно краткосрочная экспрес­сия возникает у нейронов, которые выживают [48].

Итак, при наличии у организма опыта удовле­творения данных "потребностей" в данной ситуа­ции избирательно активируется память, имеющая отношение к удовлетворению данного набора "по­требностей", и возникает импульсная активность нейронов, специализированных относительно ак­туализируемых элементов индивидуального опы-та-систем. Эта активность и есть нейронные осно­вы реализации поведения. Достижение результата поведения на уровне соотношения целостного ин­дивида и среды прекращает поведение, направ­ленное на достижение этого результата, а на уровне отдельного нейрона оно выступает как ус­транение рассогласования между "потребностя­ми" нейрона и микросредой. В случае же отсутст­вия подобного опыта, когда повторные пробные импульсации нейронов не приводят к достиже­нию результата, возникает экспрессия ранних генов. Эта экспрессия может быть рассмотрена как предпосылка для активации других транс­крипционных компонентов - основы принимае­мого клеткой "решения жить или умирать" [49].

Следовательно, в случае возникновения рассо­гласования между "потребностями" нейрона и его микросредой и при невозможности устранить рассогласование в рамках имеющегося опыта как в норме (в раннем онтогенезе и у взрослого), так и в патологии у него имеется, образно говоря, следу­ющая альтернатива: измениться, вовлекаясь в формирование новой системы (затем консолиди­руемой) или умереть (рис. 2). Вовлечение может носить характер системной специализации или ак­комодационной реконсолидации (см. выше).

Излагаемые здесь соображения, в основе ко­торых лежит представление об активности ней­рона как детерминированной "потребностями" в метаболитах, согласуются с данным о том, что программируемая клеточная смерть запускается в условиях отсутствия соответствующих "факто­ров выживания" [47, 50]. В то же время упомяну­тые представления не предполагают, что какое-то вещество всегда и при любых условиях имеет одинаковый эффект. Напротив, ясно, что этот эффект должен зависеть от текущих "потребнос­тей" клетки. Одно и то же вещество может как удовлетворить их в одном состоянии, так и приве­сти к рассогласованию, если "потребности" изме­нились. Неудивительно поэтому, что трофичес­кие факторы, рассматриваемые как сигнал вы-

НЕЙРОХИМИЯ том 21 № 1 2004

12

АЛЕКСАНДРОВ

живания, в определенном состоянии клетки могут превращаться в сигнал рассогласования и запус­кать программу клеточной смерти [47].

В рамках излагаемых представлений множест­венные повторные волны экспрессии "ранних" генов на начальных стадиях онтогенеза [51] мож­но связать как с интенсивным морфогенезом и формированием все новых поведенческих актов (у многих животных за первые недели постна-тального онтогенеза формируется больше поло­вины актов всего поведенческого репертура [15]), но и с гибелью в этот период множества нервных клеток [52] (см. рис. 2).

Элиминация нейронов в нервной системе взрослого как компонент системогенеза. Второй вариант развития событий, составляющих аль­тернативу "измениться или умереть", - смерть клеток - часто имеет место в условиях патологии, при кардинальных изменениях микросреды кле­ток, обусловленной патологическим процессом невозможности использовать имеющийся у инди­вида опыт согласования метаболизмов клеток ор­ганизма, а также, как только что было отмечено, при созревании. Причем, особенно при патологи­ческих условиях созревания. Но не только в пато­логии и при созревании; имеются данные, свиде­тельствующие в пользу апоптоза в мозгу здоро­вых взрослых индивидов, а также в пользу большого значения апоптоза нейронов нервной системы взрослого для функционирования цело­го организма [52-57].

Эти данные при учете изложенного выше представления о том, что системогенетические закономерности являются общим принципом реа­лизации процессов созревания, научения на лю­бом этапе онтогенеза, адаптации и восстановле­ния в патологии, позволяют предположить, что упомянутая альтернатива существует и в норме. И что элиминация нейронов как один из исходов нейроселекции в раннем онтогенезе, значение ко­торой для формирования поведенческого репер­туара не вызывает сомнений, вносит вклад и в си-стемогенез у взрослого (рис. 2; знак вопроса на схеме у слова "смерть" обозначает гипотетич­ность представления о смерти нейронов как фак­торе системогенеза.)

Следовательно, формулируемая в настоящем сообщении позиция сводится не к альтернативе системогенез или смерть, а, коротко говоря, к двум взаимосвязанным путям обеспечения систе­могенеза: модификация нейрона или его гибель. Блокирование любого из них нарушает системо­генетические процессы. Таким образом, здесь подчеркивается именно позитивный в общеорга-низменном плане аспект гибели нейронов.

Фатальный для отдельных клеток исход - ги­бель - можно представить себе в качестве неиз­бежной платы за возможность осуществления ус-

пешного системогенеза на протяжении всего ин­дивидуального развития; неизбежной, по крайней мере в тех случаях, когда метаболические "по­требности" каких-либо клеток вступают в неуст­ранимое противоречие с новыми способами со­гласования "потребностей" клеток индивида. Формирование этих способов диктуется необхо­димостью соответствовать изменившимся усло­виям внешней и / или внутренней среды и выра­жается в образовании новых систем и изменении межсистемных отношений.

Можно предположить также, что особенно выраженное нарастание частоты смерти нейро­нов обнаружится при таком обучении, когда ин­дивид долго не способен решить сравнительно сложную проблему, в частности, когда индивид оказывается в "неизбегательной" ситуации, что в субъективном плане может выражаться в депрес­сивном состоянии.

Альтруистичный суицид. Выше представле­ние об активном нейроне было противопоставле­но представлению о нейроне реагирующем. Цель этого, последнего, раздела сообщения состоит в том, чтобы подчеркнуть, что принцип активности распространяется на весь период и на все аспекты существования нейрона, включая и процессы, связанные с реализацией альтернативы: изме­ниться или умереть. Данная позиция находится в соответствии с точкой зрения о том, что каждый из этапов элиминации клетки является активным [50] и что по существу элиминация является суи­цидом [47, 57].

Можно добавить, что этот суицид альтруисти­чен. В том смысле, что клетка включает програм­му самоэлиминации для того, чтобы таким обра­зом устранить иным путем неустраняемое метабо­лическое противоречие и обеспечить успешную адаптацию индивида к изменившимся условиям. А значит, обеспечить выживание других клеток, принадлежащих к тому же клону.

Ранее уже приводились аргументы в пользу су­ществования "альтруистичного клеточного суи­цида" в нервной системе: при инфицировании нейротропным вирусом. Альтруистичный суицид рассматривается как стратегия мультиклеточно-го организма, ограничивающего размножения вируса путем самоуничтожения инфицированных клеток [58]. У альтруизма клеток многоклеточ­ного организма имеются эволюционные предпо­сылки. Описана альтруистическая гибель у одно­клеточных (амебы Dictyostelium discoideum), ко­торые приносят себя в жертву другим клеткам своего клона, обеспечивая за счет формирования нежизнеспособного стержня, существование вре­менно формирующегося многоклеточного обра­зования. Остальные (около 80%) клеток превра­щаются в жизнеспособные споры, составляющие это образование [59].

НЕИРОХИМИЯ том 21 № 1 2004

СИСТЕМОГЕНЕЗ И СМЕРТЬ НЕЙРОНОВ

13

Поддержано фондом РГНФ (грант № 02-06-00011) и Советом по грантам Президента Россий­ской Федерации ведущим научным школам Рос­сийской Федерации (проект № НШ-1989.2003.6).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 
   Анохин ПК. Очерки по физиологии функцио­
   нальных систем. М.: Медицина, 1975. 447 с.
   
2. 
   Швырков В.Б. Введение в объективную психоло­
   гию. Нейрональные основы психики. М.: И-т пси­
   хологии РАН, 1995. 164 с.
   
3. 
   Sherrington Ch. Man on His Nature. Pelican Books,
   1951. 311 p.
   
4. 
   Третъяк Т.М., Архипова JIB. // Усп. совр. биол.
   1992. Т. 112. № 2. С. 265-272.
   

1. 
   Rose C.R. // The Neuroscientist. 1997. № 3. P. 85-88.
   

5. 
   Buzsaki G., Kandel A. // J. Neurophysiol. 1998. V. 79.
   №3.P. 1587-1591.
   
6. 
   Fregnac Y. // Nature Neurosci. 1999. V. 2. № 4. P. 299-
   301.
   
7. 
   Александров ЮМ. // Психология XXI века / Под
   ред. Дружинина В.Н. М.: Персе, 2003. С. 39-85.
   
8. 
   Koshland D.E. // Trends Neurosci. 1983. V. 6. P. 133-
   137.
   

10. 
    Averkin R.G., Grinchenko Yu.V., Sozinov A.A. et al. //
    FENS Abstr. 2002. V. 1. A040.1. P. 105.
    
11. 
    Averkin R.G., Sozinov A.A., Grinchenko Yu.V., Alexan-
    drov Yu.I. // IBRO World Congress of Neuroscience.
    2003. Abstr. A1240.
    
12. 
    Сахаров ДА. I/ Журн. эвол. биохим. физиол. 1990.
    

Т. 26. № 5. С. 733-745.

13. 
    Анохин КВ. //Двенадцатые Сеченовские чтения.
    1996. М.: Диалог-МГУ. С. 23-47.
    
14. 
    Анохин КВ. //Журн. высш. нервн. деят. 1997. Т. 47.
    № 2. С. 261-280.
    
15. 
    Александров ЮМ. Психофизиологическое значе­
    ние активности центральных и периферических
    нейронов в поведении. М.: Наука, 1989. 208 с.
    
16. 
    Шулейкина КВ., Хаютин СМ. // Журн. высш.
    нервн. деят. 1989. Т. 39. № 1. С. 3-19.
    
17. 
    Швырков В.Б. //Механизмы системной деятельно­
    сти мозга. Горький, 1978. С. 147-149.
    
18. 
    Судаков КВ. // Механизмы деятельности мозга.
    М.: Госнаучтехиздат, 1979. С. 88-89.
    
19. 
    Александров Ю.И., Александров И.О. // Журн.
    высш. нервн. деят. 1980. Т. 31. № 6. С. 1179-1189.
    
20. 
    Shvyrkov V.B. // Human Memory and Cognitive Capa­
    bilities. Amsterdam. Elsevier, 1986. P. 599-611.
    
21. 
    Edelman G.M. Neural Darwinism: The Theory of Neu-
    ronal Group Selection. N.Y.: Basic, 1987.
    
22. 
    Hagmann M. // Science. 1999. V. 286. P. 1266-1267.
    
23. 
    Shors T.J., Miesegaes G., Beylin A. et al. // Nature. 2001.
    V. 410. P. 372-376.
    
24. 
    Xue Z.M. H Cell Res. 1998. V. 8. P. 151-162.
    
25. 
    Павлов ИМ. Лекции о работе больших полушарий
    головного мозга. М.: Изд-во АМН СССР, 1952.
    

287 с.

26. 
    Alexandrov Yu.I., Grinchenko Yu.V., Shevchenko D.G.
    et al. // Acta Physiol. Scand. 2000. V. 171. P. 87-97.
    
27. 
    Baily C.H., Kandel E.R. // Ann. Rev. Physiol. 1993.
    V. 53. P. 397-426.
    
28. 
    Сварник О., Анохин КВ., Александров ЮМ. //
    Журн. высш. нервн. деят. 2001. Т. 51. № 6. С. 758-
    761.
    
29. 
    Dragunow M., de Castro D., Faull R.L.M. // Brain Res.
    1990. V. 527. P. 41-54.
    
30. 
    Onodera H., Kogure K., Ono Y. et al. // Neurosci. Lett.
    1989. V. 98. P. 101-104.
    
31. 
    Stone E.A., Zhang Y., John S. et al. // Brain Res. 1993.
    V. 603. P. 181-185.
    
32. 
    Шерстнев ВВ. // Докл. АН СССР. 1972. Т. 202.
    № 6. С. 1473-1476.
    
33. 
    Berretta S., Parthasarathy H.B., Graybiel A.M. / / J. Neu­
    rosci. 1997. V. 17. P. 4752-4763.
    
34. 
    Clayton D.F. // Neurobiol. Learning Memory. 2000.
    V. 74. P. 185-216.
    
35. 
    Анохин КВ., Судаков КВ. // Усп. физиол. наук.
    1993. Т. 24. № 3. С. 53-70.
    
36. 
    Бернар К. Лекции по экспериментальной патоло­
    гии. М.-Л.: Биомедгиз, 1937. 512 с.
    
37. 
    Давыдовский ИВ. Общая патология человека. М.:
    Медицина, 1969. 611 с.
    
38. 
    Goldstein K. The organism. N.Y.: American Book Com­
    pany, 1933. 532 с.
    
39. 
    Анохин П.К. //Хирургия. 1954. № 10. С. 758-769.
    
40. 
    Alexandrov Yu.I., Grinchenko Yu.V., Jarvilehto T. // Ac­
    ta Physiol. Scand. 1990. V. 139. P. 371-385.
    
41. 
    Cotman C.W., Hailer N.P., Pfister K.K. et al. // Prog.
    Neurobiol. 1998. V. 55. P. 659-669.
    
42. 
    Le Vere T.E. // Physiol. Psychol. 1980. V. 8. P. 297-308.
    
43. 
    Nestler E.J., Aghajanian G.K. // Science. 1997. V. 278.
    P. 58-63.
    
44. 
    Robbins T.W., Everitt B.J. // Nature. 1999. V. 398.
    P. 567-570.
    
45. 
    Alexandrov Yu.I., Grinchenko Yu.V., Shevchenko D.G.
    et al. //Acta Physiol. Scand. 2001. V. 171. P. 87-97.
    
46. 
    Cramer S.C., Chopp M. // Trends Neurosci. 2000. V. 23.
    P. 265-271.
    
47. 
    Yuan J. , Yankner B.A. // Nature. V. 2000. V. 407.
    P. 802-809.
    
48. 
    Schreiber S.S., Baudry M. // Trends Neurosci. 1995.
    V. 18. P. 446-451.
    
49. 
    Lee Y., Park K.H., Baik S.H., Cha Ch.I. // NeuroReport.
    1998. V. 9. P. 2733-2736.
    
50. 
    Raoul C., Pettmann B., Henderson C.E. // Curr. Opin.
    Neurobiol. 2000. V. 10. P. 111-117.
    
51. 
    Kaczmarek L., Chaudhuri A. // Brain Res. Rev. 1997.
    V. 23. P. 237-256.
    
52. 
    Najbauer J., Leon M. // Brain Res. 1995. V. 674. P. 245-
    251.
    
53. 
    Du C., Hu R., Csernansky C.A. et al. // J. Cereb. Blood
    Flow. Metab. 1996. V. 16. P. 195-201.
    
54. 
    Smale G., Nichols N.R., Brady D.R. et al. // Exp. Neurol.
    1995. V. 133. P. 225-230.
    
55. 
    Conti A.C., Raghupathi R., Trojanowski J.Q., McIn-
    tosh T.M. // J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 5663-5672.
    

НЕЙРОХИМИЯ том 21 № 1 2004

14 АЛЕКСАНДРОВ

56. 
    Jarskog L.F., Gilmore J.H. / / Brain Res. Dev. Brain Res. 58. Allsopp T.E., Fazakerley J.K. / / Trends Neurosci. 2000.
    2000. V. 119. P. 225-230. V. 23. P. 284-290.
    
57. 
    Leist M., Jaattela M. // Nature Rev. 2001. V. 2. P. 1-10. 59. Strassmann J.E., Zhu Y., Queller D.C. // Nature. 2000.
    

V. 408. P. 965-967.

Поступила в редакцию 16.11.2003 „.

Systemogeny and Neuronal Death

© 2004 „. Yu. I. Alexandrov

Laboratory of Neural Bases of Mind, Institute of Psychology, Russian Academy of Sciences, Moscow

The following view is substantiated: if a consistent mismatch occurs between neuronal "needs" and its microen-vironment and if this mismatch can not be overcome within the framework of the available experience, the cell, both in normal (early ontogeny and adulthood) and pathological state faces the alternative: either to change through the involvement into the formation of a new system or to die. It is suggested that elimination of neurons contributes to the formation of new systems during learning, i.e. into systemogeny. Proofs are given supporting the view that this elimination may be considered as an "altruistic suicide" of the cell.

НЕИРОХИМИЯ том 21 № 1 2004