ГЕМОСТАЗ

ПОНЯТИЕ, ДИАГНОСТИКА, НЕКОТОРЫЕ СИНДРОМЫ И БОЛЕЗНИ, ПРЕПАРАТЫ.

Обзор литературных данных - Андреев Е.П.


Общее определение, история вопроса.

ГЕМОСТАЗ – это комплекс физиологических процессов, которые обеспечивают жидкое состояние крови, остановку кровотечений, восстановление целостности и функционального состояния сосудистой стенки.

Гомеостаз – это более широкое понятие, включающее в себя постоянство внутренней среды всего организма.

Несколько компонентов обеспечивают гемостаз –

Сосудистая стенка.

Тромбоциты (Адгезия и агрегация в месте повреждения, ретракция сгустка).

Система коагуляции (Плазменные, тканевые факторы, белки, Са⁺⁺).

Система фибринолиза.

Исторически 2 теории гемостаза известны на сегодняшний день:

• 
  Классическая теория свертывания Morawitz, 1904г.
  
• 
  Каскадная теория Macfarlane,1964г, Davie, Ratnoff 1964г.
  

По классической теории свертывание крови проходит 3 фазы, в которых участвуют 4 фактора.

Согласно каскадной теории – все факторы в плазме находятся в неактивном состоянии, процессы свертывания запускаются двумя механизмами – внешним и внутренним, активированные факторы сами имеют энзиматическую активность и являются активаторами для других факторов и это осуществляется в определенной последовательности.

В середине XIX века Р.Вирхов постулировал, что факторами, предрасполагающими к развитию тромбозов, являются:

1. 
   Нарушение тока крови.
   
2. 
   Повреждение стенки сосуда.
   
3. 
   Изменение свойств крови.
   

В 1895 г. была опубликована основополагающая работа А.А.Шмидта, создавшего ферментативную теорию свертывания крови.

Процесс свертывания состоит из четырех основных фаз:

• 
  образование протромбиназного (тромбин-активирующего) комплекса.
  

• 
  образование тромбина.
  

• 
  образование фибрина.
  
• 
  фибринолиз.
  

За счет чего поддерживается жидкое состояние крови? Это:

• 
  Строгое равновесие прокоагулянтов и естественных антикоагулянтов.
  
• 
  Нормальное состояние фибринолитической системы крови.
  
• 
  Нормальное физико-химическое состояние крови – оптимальное соотношение плазмы и форменных элементов, уровней белков, электролитов, отрицательный дзета-потенциал форменных элементов и эндотелия (взаимоотталкивание).
  
• 
  Нормальное состояние эндотелия – синтез анти- и прокоагулянтов, вазодилятаторов и вазоконстрикторов в оптимальном соотношении, отрицательный потенциал, не смачиваемая поверхность, отсутствие воспаления, повреждения.
  
• 
  Отсутствие стаза.
  

После повреждения сосуда система свертывания активируется как через внешний(быстрый), так и через внутренний(медленный) механизмы активации.

Скорее всего, следует говорить о преобладании какого либо пути, т.к. трудно представить, чтобы каскад свертывания происходил изолированно только по одному пути. Инициация может произойти и изолированно.

Образование тромбов в артериях и венах имеет свои особенности.

В артериях – главным является сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза. При повреждении сосуда происходит его сокращение(спазм), причем также реагируют и сосуды «по соседству» с местом повреждения.
Свободный край поврежденного сосуда заворачивается внутрь – в просвет, перекрывая кровоток.

Активация тромбоцитов происходит по нескольким путям, но образование тромбоцитарной пробки (адгезия, агрегация, фибриногеновые мосты) осуществляется через ГПР(гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов) IIb/IIIa. Поэтому выключить образование тромбоцитарного сгустка надежнее всего через блокаду ГПР IIb/IIIa. Такие препараты есть, о них речь пойдет ниже.

Имеются полтора десятка факторов свертывания, они обозначаются римскими цифрами. Приставка «а» говорит о том, что данный фактор активирован. Например фVa – это активированный фактор V.

Параллельно активации тромбоцитов (а в венах самостоятельно) происходит запуск свертывания крови по одному из путей. Однако и в коагуляционном каскаде есть ключевой фактор, к которому и приходят оба пути инициации. Это фХ. Он находится в начале общего пути, далее следует образование тромбина и фибрина. Разумнее использовать препараты, которые действуют именно на фХ, а не на тромбин, т.к. свертывание - это каскад.

Такие препараты тоже есть. Это – НМГ – низкомолекулярные гепарины.

В распоряжении врача есть препараты, способные лизировать тромб при правильном применении. Тромб можно удалить и хирургически…

Многое зависит от места тромбирования или эмболии. Играет роль и фактор времени. Если в артериях счет идет на часы, то в венозной системе, имеется в виду ТЭЛА, тромб можно успешно лизировать и через несколько суток.

Любой тромбоз или эмболия – это осложнение с определенными драматическими последствиями и летальностью.

Поэтому - лучше тромбоз предотвратить.



Структуры, клетки, белки, факторы, участвующие в гемостазе.

Эндотелий – его суммарная масса около 1,5кг и примерно равна массе печени. Эндотелий – это орган со многими функциями. Эндотелий имеет поверхностный отрицательный заряд (как и эритроциты), и тесно взаимодействует с тромбоцитами.

Благодаря своей несмачиваемости интактный эндотелий влияет на реологию крови, предотвращая контактную.активацию факторов свертывания крови. Эндотелиальная выстилка регулирует многие местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и, наконец, сосудистый тонус.

Главные агенты синтезируемые в эндотелии:
ПРОСТАЦИКЛИН (открыт С.Монкада) – мощный сосудорасширяющий и антиагрегационный агент, антагонист TrA_2.

1980-Р.Фуршготт и Г.Завадский открыли эндотелиальный ф-р релаксации. 1987 - С.Монкада доказал его природу – ОКСИД АЗОТА(NO). Большинство сосудорасширяющих веществ только стимулируют выработку NO. NO – важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализуя их реактивность, сособность к дилятации, уровень АД. Обладая антиагрегационным, антиадгезивным свойствами, NO оказывает антитромботический эффект.

NO – сильный физиологический антиоксидант, оказывает ангиопротективный, антипролиферативный и, т.о., антиатерогенный эффект. Дефицит NO характерен для ИБС, артериальной гипертензии, атеросклероза, недостаточности кровообращения.

Выделение ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА ГИПЕРПОЛЯРИЗАЦИИ вызывает открытие калиевых каналов (наи­более вероятно, кальцийзависимых) в гладких мышцах, что вызывает расслабление сосудов. В отличие от оксида азота этот фактор выделяется не постоянно, а только под действием некоторых стимулов: ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, АТФ.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД С-типа (НПС), ПНУФ (предсердный натрийуретический фактор - по другой терминологии) — один из трех членов семейства натрийуретических пептидов. В отличие от предсердного и мозгового натрийуретических пептидов этот фактор, по-видимому, образуется в основ­ном в эндотелии и некоторых клетках крови и участвует в локальной регуляции сосудистого тонуса. НПС – это вазодилятатор и дезагрегант.

Эндопероксиды, тромбоксан А₂, про-стагландины непосредственно действуют на гладкомы­шечные клетки, вызывая их сокращение. Они образуются в клетках эндотелия под действием АХ, АДФ и некоторых других медиаторов.

Наиболее мощными сосудосуживающими вещества­ми являются так называемые ЭНДОТЕЛИНЫ. Их семейство состоит по крайней мере из трех сходных по структуре пеп­тидов — эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3, при этом только первый тип синтезируется эндотелиальными клетками.

В физиологических концентрациях эндотелин-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение фак­торов релаксации, а в более высоких активирует рецепто­ры на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Кроме указанного действия эндотелин обладает выраженной митогенной активностью в отношении клеток эндотелия и гладкомышечных кле­ток. Из многих других эффектов эндотелина следует отме­тить его способность вызывать экспрессию так называемых адгезивных молекул.

Эндотелий синтезирует ТАП(тканевый активатор плазминогена - t-PA) и белок тромбомодулин, который связывает часть «лишнего» тромбина и активирует систему протеина С. (см.ниже).

Эндотелий создает антикоагулянтный потенциал с помощью фиксации комплекса Гепарин/АТ-III. Часть активированных факторов свертывания удаляется эндотелием.

Прокоагулянтные свойства эндотелия:

1. 
   Синтез фактора Виллебранда ФВ-VIII (vWF).
   
2. 
   Синтез тканевого фактора - ТФ.
   
3. 
   Синтез ингибитора активатора плазминогена ИТАП- 1 (PAI-1) – угнетение фибринолиза.
   

Дисфункцию эндотелия могут вызывать как гемодинамические факторы (Гипертензия), как нарушение метаболизма – интоксикации, атеросклероз (увеличение содержания ЛПНП, окислительный стресс с появлением активных молекул кислорода), так и инфекция, иммунные нарушения.

При воспалении значительно повышаются уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,6) и фактора некроза опухоли (ФНО-), которые подавляют синтез NO.

Тромбоциты - безъядерные фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов, которые, несмотря на отсутствие способности синтезировать ДНК, имеют множество функций и сложный метаболизм. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов - 6,9 ± 0,3 дня. Тромбоциты имеют 3 типа гранул, которые накапливают и секретируют протеины - фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоксан А₂ (TrA₂), 4 -й тромбоцитарный фактор, -тромбоглобулин (-TG) и тромбоцитарный фактор роста. Плотные гранулы накапливают более мелкие молекулы - Са²⁺, АДФ, биогенные амины (серотонин, катехоламины и др.). Лизосомальные гранулы содержат кислые гидролазы. В мембране тромбоцитов локализовано множество рецепторов (5 типов гликопротеиновых рецепторов, рецепторы к коллагену, тромбину, АДФ, катехоламинам, серотонину, тромбоксану А₂, фактору активации тромбоцитов, Fc-фрагменту иммуноглобулинов, компонентам комплемента, инсулину, адренорецепторы, рецепторы к эндотелину)

Одним из важнейших клеточных эффектов в системе гемостаза является способность тромбоцитов к адгезии к чужеродным поверхностям и образованию агрегатов. Реакции, протекающие в тромбоцитах, достаточно сложны, но независимо от исходного стимула приводят к развитию универсального ответа - агрегации. При контакте с коллагеном -субэндотелия поврежденного сосуда тромбоциты адгезируют(прилипают) к нему посредством образования связей ГПР(гликопротеиновых рецепторов) Ia/IIa – ГПР Ib/фIX - фактор VIII-фВ, образуя однослойную выстилку, к которой затем прилипают другие тромбоциты. Стимуляторами агрегации являются тромбин, TrA₂ , циркулирующие иммунокомплексы, активированный С3а компонент комплемента, продукты дегрануляции тучных клеток, катехоламины, АДФ,базофильный фактор активирующий тромбоциты, коллаген и др. При агрегации тромбоцитов происходит активация ГПР IIb/IIIa и они соединяются друг с другом используя фибриноген в качестве «мостов».

В кровеносном русле тромбоциты занимают краевое положение среди форменных элементов.

Имеют, как и эритроциты, лейкоциты, эндотелий, отрицательный заряд – дзета-потенциал. Это в норме ведет к взаимному отталкиванию.

Имеется несколько путей активации тромбоцитов (тромбиновый, коллагеновый, АДФ, арахидоновый, КХА, серотониновый и пр.), но агрегация с образованием окклюзирующего тромба осуществляется только через ГПР IIb/IIIa. Тромбоцитарная пробка – это необратимый агрегат клеток, через 10-20’ – происходит «армирование» фибрином (см.ниже).

2-я волна активации тромбоцитов (1-я – адгезия) сопровождается выделением в системный кровоток мощного стимулятора агрегации и активации тромбоцитов тромбоксана- А₂ (TrA₂), который синтезируется преимущественно в тромбоцитах из арахидоновой к-ты под воздействием тромбоксансинтетазы – фермента из семейства ЦОГ(циклоксигеназы).

Ключевая роль в процессе активации тромбоцитов принадлежит ком­плексу ГПР IIb/IIIa мембраны тромбоцитов. Этот белок относится к семейству интегринов и является рецептором фибриногена, а также фактора Виллебранда. На поверхности неак­тивированных тромбоцитов ГПР IIb/IIIa не взаимодей­ствует со своими лигандами, а способность к их высокоаффинному связыванию он приобретает именно в результате активации тромбоцитов. Механизм этого процесса до конца неясен, однако известно, что в процессе активации происходят изменения конформационной структуры ГПР IIb/IIIa, приводящие к открыванию участка связывания высокомолекулярных лигандов.

Главным из этих лигандов является фибриноген. Фибриноген имеет симметричную структуру и может взаимодействовать одновременно с двумя рецептора­ми на поверхности соседних активированных тромбо­цитов. Таким образом, он образует молекулярные "мос­тики" между тромбоцитами и стимулирует их агрега­цию. Активированные тромбоциты также принимают участие в образовании фибрина, ускоряя работу коагуляционного "каскада". Нити фибрина стабилизиру­ют тромбоцитарный агрегат, что приводит к форми­рованию полноценного окклюзирующего тромба и в результате этого, в зависимости от локализации тромбированного сосуда, к развитию инфаркта мио­карда, инсульта, тромбоза нижних конечностей и дру­гой тяжелой патологии.

Фосфолипиды (ФЛ) тромбоцитов известные и под названием тромбоцитарного ф-ра 3 (PF3), тромбоцитарного тромбопластина – обеспечивают связь между пластинками и плазменными факторами.

Контрактильные белки тромбоцитов обеспечивают ретракцию фибринового сгустка

Некоторые факторы свертывающей системы крови (ССК).
Фактор Виллебранда (фVIII-фВ)

Фактор Виллебранда (фон Виллебранда) - гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и циркулирующий в крови. В плазме фактор Виллебранда образует нековалентный комплекс с VIII фактором свёртывания. Этот комплекс необходим для стабилизации VIII фактора в кровотоке, для его участия в качестве кофактора в образовании тромба и защите его от протеолитической инативации. Он является «переносчиком» фVIII. Другая важная функция фактора Виллебранда - формирование тромбоцитарного тромба в месте повреждения эндотелия путем формирования связки между субэндотелием и тромбоцитом. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию при участии фактора Виллебранда - первый этап в образовании тромба.

Фактор X - Ключевой ф-р свертывания. Именно ФXа вместе с ФVа переводит фII в фIIа – ТРОМБИН.

ПЛАЗМЕННЫЕ И ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ

Фактор	Название	Функция	Наименование активного ф-ра
фI	Фибриноген	Обр-е фибриногеновых “мостов”. Белок острой фазы воспаления.	фIа – ФИБРИН Армирование сгустка.
фII	Протромбин		фIIа – ТРОМБИН
фIII	ТФ(Тканевый ф-р) Протромбопластин	Запуск каскада свертывания по внешнему пути	фIIIа – ТРОМБОПЛАСТИН
фIV	Ca++	Участие в активации многих факторов	Ca++
фV	Проакцеллерин	Ускоряет переход фX в фXа	ФVа
фVI		Активатор фV(по другим данным – не определен)	ФVIа
фVII	Проконвертин	Начальный фермент каскада свертывания	ФVIIа
фVIII	Антигемофильный глобулин А	Участие в активации фX	фVIIIа
ФVIII-ФВ	Ф-р Виллебранда	Основной компонент фVIII “Клей” для адгезии тромбоцитов
фIX	Ф-р Кристмаса	Антигемофильный глобулин В	ФIXа
фX	Ф-р Стюарта-Прауэра	Ключевой ф-р свертывания	ФXа
фXI	Ф-р Розенталя	Плазменный прешественник фIIIа	ФXIа
фXII	Ф-р Хагемана	“Инициатор” внутрисосудистой коагуляции. Запуск каскада свертывания по внутреннему пути. Активатор ФСК	ФXIIа
фXIII		Фибринстабилизирующий ф-р	ФXIIIа
	Ф-р Флетчера	Прекалликреин
	Ф-р Фитцжеральда	Высокомолекулярный кининоген –ВМК ( HMWK )

следующая страница>