Заболевания экстрапирамидной нервной системы (гиперкинезы)
Классификация экстрапирамидных расстройств включает как экстрапирамидные синдромы, так и экстрапирамидные заболевания, к которым относят болезни, избирательно поражающие базальные ганглии и преимущественно проявляющиеся экстрапирамидными синдромами.

Основные экстрапирамидные синдромы делятся на гипокинетические (паркинсонизм) и гиперкинетичесие (гиперкинезы).

Гиперкинез – непроизвольные, насильственные, автоматизированные движения, обычно усиливающиеся при волнении и уменьшающиеся в степени выраженности при отвлечении внимания, в покое, как правило, исчезающие во сне. Обычно они обусловлены нарушением медиаторного баланса в структурах экстрапирамидной системы.
Анатомия, нейромедиаторные нарушения и клинические симптомы при поражении стриопаллидарной системы.

	Паллидонигральный отдел	Стриарный отдел
Анатомические образования	Черное вещество, латеральный и медиальный бледные шары, красное ядро, субталямическое ядро	Хвостатое ядро, скорлупа
Нейромедиаторные нарушения	Снижение содержания дофамина, повышение содержания ацетилхолина, повышение уровня ГАМК, вещества Р.	Повышение содержания дофамина, снижение содержания ацетилхолина, снижение уровня ГАМК.
Клинические симптомы	Олигокинезия, брадикинезия, «поза сгибателей», гипомимия, шаркаюшая походка, ахейрокинез, монотонная речь, симптом «зубчатого колеса», парадоксальные кинезии, пропульсии, микрография, нарушение психики.	Гипотония, корригирующие жесты, парадоксальные кинезии, хорея, атетоз, миоклония, дистония, баллизм.

.

Типы гиперкинезов.

Основные гиперкинетические синдромы: тремор, дистония, хорея, атетоз, баллизм, миоклония, тики.

Характеристика дистонических и хореических гиперкинезов

1.Хорея – насильственные, быстрые, нерегулярные, беспорядочные движения в мышцах лица, туловища, конечностей, языка на фоне мышечной гипотонии.

Типично:

-неестественная мимика, гримасничанье, замедленная толчкообразная речь, «пританцовывающая» походка, часто с бросками туловища в стороны

-больные не могут длительно удерживать заданную позу ( например –длительно фиксировать взгляд, удержать высунутый язык или руки вперед)

- хорея усиливается при волнении, интенсивной умственной деятельности, перемене положения тела и после попытки удержать гиперкинез усилием воли

-хорея уменьшается в состоянии покоя и полностью исчезает во сне

2.Мышечные дистонии – насильственные неритмичные медленные движения в определенных группах мышц (туловище, конечности, лицо, шея) с формированием патологических поз. В зависимости от локализации гиперкинеза различают генерализованные и локальные формы дистонии (блефароспазм, спастическая кривошея, писчий спазм и т.д.).

Типично:

-характерная локализация гиперкинеза и формирование типичных дистонических поз

-дистонический гиперкинез уменьшается в положении лежа и усиливается – стоя или при ходьбе

-уменьшается или исчезает во сне, утром после пробуждения, после приема алкоголя, усиливается при психоэмоциональном и физическом напряжении

-наличие корригирующих жестов (кратковременное устранение гиперкинеза при определенных движениях)

-наличие парадоксальных кинезий (кратковременное устранение гиперкинеза при изменении характера действия)

А.Фокальные дистонии:

Блефароспазм – непроизвольное закрывание или зажмуривание глаз или неспособность произвольно открыть глаза.

Оромандибулярная дистония- гиперкинез с вовлечением челюстей, языка, губ.

Лицевой параспазм (синдром Мейжа) – сочетание блефароспазма с оромандибулярной дистонией.

Цервикальная дистония (спастическая кривошея) – сокращение мышц шеи и плеч, приводящее к наклону или повороту головы в сторону (тортиколлис, латероколлис), вперед (антероколлис), или назад (ретроколлис). На коротком плече 18 хромосомы локализуется ген DYT7, ответственный за развитие первичной цервикальной дистонии с началом в зрелом возрасте и аутосомно-доминантным типом наследования.

Ларингеальная дистония (спастическая дисфония) – нарушение звучности голоса, плавности и четкости речи, обусловленной дистоническим напряжением мышц гортани (сдавленная или шепотная речь), при этом глотание остается сохранным.

Дистония в конечностях – тоническое сокращение определенных мышечных групп, которые провоцируются движениями (писчий спазм – провоцирует письмо, амбулаторный спазм стопы – ходьба).

Б.Генерализованная дистония –торсионная дистония. Диагностика торсионной дистонии базируется на следующих критериях:

- постепенное развитие гиперкинеза вне связи с какой-либо причиной

-появление локальных форм с последующей генерализацией симптомов,

-динамичность гиперкинезов (уменьшение гиперкинеза в горизонтальном положении, исчезновение во время сна, при общем наркозе, приеме алкоголя, при помощи корригирующих жестов, а также усиление гиперкинеза – при эмоциональном напряжении, целенаправленных движениях, в вертикальном положении и при ходьбе), наличие «парадоксальных» кинезий,

-сохранность интеллекта,

-отсутствие поражения пирамидной, мозжечковой, сенсорной и других систем ЦНС

-отсутствие очаговых изменений при МРТ (КТ)

-наличие в семье повторных случаев

-при проведении ПЭТ выявляется гиперактивность в базальных ганглиях, мозжечке, моторной коре.

Диагноз может быть подтвержден ДНК – тестированием.

Лечение:

-При фокальных формах дистонии терапией выбора является селективная временная денервация мышц при локальном введение ботулотоксина А (препарат диспорт и ботокс).

-В лечении ригидной (дофа-зависимой) формы успешно применяются малые дозы леводопы (препараты Наком, Мадопар и др.- начальная доза 50 мг с последующим увеличением до 600 мг в сутки).

-антихолинергические средства (циклодол, артан, акинетон), нейролептики (тетрабеназин и пимозид), бензодиазепины (клоназепам, диазепам), антиконвульсанты (клоназепам, карбамазепин), ГАМКергические препараты (баклофен) используют в качестве монотерапии или в различных сочетаниях.

-К хирургическому лечению (периферическая или центральная денервация) прибегают у больных с тяжелым инвалидизирующим, не чувствительным к другим методам лечения гиперкинезам.

Нозологическая классификация хореических гиперкинезов:

-первичная хорея (хорея Гентингтона, наследственная доброкачественная хорея),

-вторичная или симптоматическая: малая или ревматическая хорея, сосудистая (атеросклеротическая и постинсультная), воспалительная (при бактериальных, вирусных и протозойных энцефалитах), метаболическая (при тиреотоксикозе, гипер и гипопаратиреоз, гипокальциемия, гипо и гипергликемия, печеночная недостаточность) лекарственная и токсическая (препараты леводопы, нейролептики, симпатомиметики, оральные контрацептивы, резкая отмена бензодиазепинов и нейролептиков, кокаин и его производные, окись углерода)

-хорея при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС (болезнь Вильсона-Коновалова, атаксия-телеангиоэктазия, дентаторубро-паллидолюисова атрофия и др.)

Малая или ревматическая хорея – (хорея Сиденгама) (код МКБ-10: 102).

-возраст заболевания 5-15 лет (чаще 8-9 лет), в 2 раза чаще болеют девочки

- заболевание развивается остро или подостро через 2– 6 мес. после перенесенной стрептококковой инфекции или обострении ревматизма (суставная форма или эндокардит). Патогенез малой хореи состоит в аутоиммунной реакции против цитоплазматических белков нейронов талямуса, хвостатого ядра и повреждении мелких артерий мозга (васкулит), вызванных гемолитическим стрептококком группы А.

-Клиническая картина:

Начало заболевания с общемозговых симптомов (повышенная утомляемость, неустойчивость настроения, раздражительность, плаксивость, головные боли), далее остро или подостро развивается хореический гиперкинез. Начавшись с одной стороны, гиперкинез быстро генерализуется и наиболее выражен в дистальных отделах конечностей и лице (от легких подергиваний до «двигательной бури»).

Выраженная мышечная гипотония.

Психические изменения – синдром нарушения внимания и гиперактивности (отвлекаемость, гиперактивность, неусидчивость, импульсивность), аффективные расстройства (эмоциональная лабильность, тревога, апатия, депрессия), синдром навязчивых состояний (обсессивно-компульсивный синдром) и психоз.

Вегетативные нарушения (артериальная гипотония, лабильность пульса, мраморность или цианоз кожных покровов, гипергидроз, акрогипотермия)

Системные проявления ревматизма – эндо- и миокардит, полиартрит, кожные проявления в виде кольцевой эритемы, подкожных ревматических узелков.

Могут встречаться нарушения речи и глотания, пирамидные знаки, судорожные припадки, краниальные невропатии.

Течение заболевания благоприятное, обычно наступает полное восстановление, возможен спонтанный регресс (в течение 1мес.-1 год). В 35% случаев встречаются рецидивы хореических атак. У лиц, ранее перенесших малую хорею, может развиться хорея беременных и хорея при приеме оральных контрацептивов (гормонально-зависимые и обратимые состояния).

Диагностика: характерный анамнез, возраст заболевания, клиническая картина. Лабораторные признаки активности ревматического процесса - лейкоцитоз, повышение СОЭ, титров противострептококковых антител (антистрептолизина О, антидезоксирибонуклеазы В, снтигиалуронидазы и т.д.) и С-реактивного белка. При инструментальном обследовании: ЭЭГ-диффузная медленноволновая биоэлектрическая активность мозга; МРТ головного мозга – могут выявляться преходящие очаговые изменения в стриарной области; ПЭТ – обратимое повышение метаболизма глюкозы в стриатуме.

Лечение: Госпитализация и постельный режим в остром периоде. При наличии признаков недавно перенесенной стрептококковой инфекции – 10 -дневный курс пенициллина (400 000 ЕД в/м 2 раза в день). В последующем всем больным малой хореей в течение 5 лет проводится превентивная терапия бициллином – 5 (1500 000 ЕД в/м ежемесячно (или экстенциллин – 2400 000 ЕД 2 раза в месяц, детям 600 000-1200 000 ЕД). При лихорадке используют НПВС (аспирин, реоперин, ибупрофен). Купирование гиперкинеза – препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс – 15-25 мг/кг), клоназепам (1-4 мг/сут), нейролептики (галоперидол- 1,5 мг /сут., пимозид- 1-2 мг 2 раза в день, тиаприд – 200-300 мг /сут). При тяжелом течение заболевания дополнительно назначают короткий курс преднизолона (1-1,5 мг /кг/сутки) или метипреднизолона (500мг в/в кап. – 3-5 дней), возможно применение плазмафереза и иммуноглобулина (0,4 г/кг в/в кап. – 5 дней).
Классификация мышечной дистонии:

По этиологии (первичные, вторичные). Вторичные дистонические синдромы бывают как симптоматические (проявления локальных органических поражений головного мозга – опухоли, аневризмы, травмы, инфекции (корь, эпидемический энцефалит), интоксикации, прием некоторых медикаментов -нейролептики, препараты леводопы), так и синдромы в рамках других наследственных болезней (Болезнь Вильсона- Коновалова, болезнь Галлерворда-Шпатца и др.)

По возрасту (детская, ювенильная, взрослая формы)

По локализации различают генерализованную и локальные (фокальная, сегментарная – гиперкинез встречается в двух смежных областях, мультифокальные- вовлечение двух несмежных областей и гемидистонии) формы дистонии.

Первичная (торсионная) дистония (код МКБ – 10: G24).

– наследственное дегенеративное заболевание, клинически проявляющееся изменениями мышечного тонуса и непроизвольными, тоническими сокращениями мышц туловища и конечностей с формирование типичных дистонических поз. Заболеванию свойственна генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм.

Фенотипически выделяют две основные формы торсионной дистонии:

- ригидная (дофа-зависимая) форма. Наряду с гиперкинезами в клинической картине заболевания характерно повышение мышечного тонуса (ригидность) и замедленность движения. При аутосомно-доминантном типе передачи ген (GCH1) локализован на длинном плече14 хромосомы и кодирует ГТФ-циклогидролазу. Два варианта с аутосомно-рецессивным наследованием связанны с мутациями в генах 6-пирувоил-тетрагидроптерин-синтетазы (6-РТРС) и тирозин-гидроксилазы (ген TH локализован на коротком плече 11 хромосомы). Мутаций в данных генах, кодирующих ферменты биохимического каскада синтеза дофамина, приводят к недостаточности (или блоку) синтеза дофамина в нейронах черной субстанции. Назначение этим больным малых доз леводопы значительно уменьшает симптомы заболевания.

-дистонически-гиперкинетическая (дофа-независимая) форма. Клинические симптомы заболевания представлены выраженными локальными или генерализованными гиперкинезами и отсутствием чувствительности к препаратам леводопы. Основной ген дофа-независимой дистонии (DYT1), локализованн на длинном плече 9 хромосомы и кодирует синтез белка торсина А, функция которого до конца не ясна. Делеция трех нуклеотидов GAG в гене DYT1 наследуется аутосомно-доминантно. Мутация в гене DYT6 (8 хромосома) также имеет аутосомно-доминантный тип передачи и нечувствительность к препаратам леводопы, но проявляется дистонией взрослых с манифестацией гиперкинеза с краниоцервикальной мускулатуры и редкой генерализацией.

При ригидной форме снижена активность дофаминергической и повышена активность холинергической систем, при гиперкинетической форме – соотношение обратное

В 80% случаев начало болезни в 5-20 лет (1-70 лет). Чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее течет и быстрее прогрессирует. Манифестация симптомов с изменения тонуса и формирования локальных форм гиперкинеза в мускулатуре конечностей (чаще в ноге), лице или шее. В последующем развивается постепенная генерализация гиперкинезов с появлением медленных вращательных движений туловища. Дистония, начавшаяся у взрослого, практически всегда имеет фокальный характер.
Этиопатогенез, генетические аспекты, клиника, диагностика и лечение Хореи Гентингтона и Болезни Вильсона-Коновалова.

Хорея Гентингтона		Болезнь Вильсона-Коновалова
Аутосомно-доминантный	Тип наследования	Аутосомно-рецессивный
Короткое плечо 4 хр.	Хромосомная локализация гена	Длинное плечо 13 хр.
Увеличение в гене количества тринуклеотидных (ЦАГ) повторов более 35	Генетический дефект	Мутации в гене, кодирующем медьтранспортирующую АТФ -азу Р типа
Образование и накопление аномального белка в клетке приводит к необратимым повреждениям нейронов базальных ганглиев и коры больших полушарий	Патогенез	Нарушение выведения меди из организма, накопление металла в органах и тканях с последующим их повреждением (преимущественно печень и ЦНС)
35-45 лет	Возраст начала заболевания	10-35 лет
Не характерно	Поражение внутренних органов	Печень, почки, глаза
классическая гиперкинетическая (мышечная гипотония и генерализованный хореический гиперкинез), ранняя акинетико - ригидная или форма Вестфаля (акинезия, мышечная ригидность, хорея),	Неврологические симптомы при различных клинических формах заболевания	брюшная (поражение печени) аритмогиперкинетическая (мышечная ригидность, дистония, хорея, атеоз, психические нарушения, деменция) дрожательно-ригидная (тремор, дистония, мышечная ригидность, дрожательная (тремор), экстрапирамидно-корковая (акинезия, мышечная ригидность, дистония, эпилептические припадки, парезы, психические нарушения, деменция.
МРТ головного мозга - выраженная атрофия хвостатых ядер, корковая атрофии; Позитронно-эмисионная томография (ПЭТ) головного мозга - снижение метаболизма глюкозы в полосатом теле и коре; ЭЭГ - депрессия альфа ритма, преобладание низкоамплитудной биоэлектрической активности мозга. ДНК диагностика	Диагностика	Кольцо Кайзера-Флейшера Нарушение обмена меди (гипоцерулоплазминемия, гипокупремия, гиперкупрурия, увеличение концентрации меди в печени) Лабораторные и инструментальные признаки цирроза печени МРТ головного мозга – очаговые изменения в подкорковых узлах, талямусе, среднем мозге. Атрофия и гидроцефалия ДНК диагностика
Патогенетического лечения нет. Симптоматическое (нейролептики, транквилизаторы и др.)	Лечение	применяется патогенетическое (медьэлиминирующие тиоловые препараты, порошки цинка сульфата, ограничение поступления меди с пищей) и симптоматическое (гепатопротекторы, нейропротекторы) лечение; трансплантация печени;
Прогредиентное	Течение заболевания	при эффективности лечения обратимость неврологических симптомов.

Дифференциальная диагностика малой (ревматической) хореи

и хореи Гентингтона.

Критерии	Малая хорея	Хорея Гентингтона
этиология	Инфекция - бета гемолитический стрептококк группы А	Генетически детерминированное заболевание
Возраст дебюта болезни	5-15 лет	35-45 лет
Хореический гиперкинез в сочетании с психическими расстройствами	Облигатный признак заболевания	Облигатный признак заболевания
деменция	Не бывает	Облигатный признак заболевания
Системные проявления ревматизма (артрит, эндокардит и т.д.)	Часто встречается	Не встречаются
Наследственность	Не отягощена	Положительный семейный анамнез
Молекулярно-генетические методы диагностики	Не используются	ДНК тестирование
Эффективность лечения	часто полный регресс клинических симптомов	Отсутствует
Прогноз	благоприятный	Неблагоприятный

Дифференциальная диагностика торсионной дистонии и аритмогиперкинетической формы Болезни Вильсона-Коновалова.

Критерии	Дофа - зависимая Торсионная дистония	Аритмогиперкинетическая форма Болезни Вильсона - Коновалова
Возраст начала болезни	5-20 лет	7-15 лет
Семейный анамнез	наличие в семье повторных случаев	наличие в семье повторных случаев
В клинике сочетание дистонического гиперкинеза и ригидности	имеется	Имеется
Симптомы поражения пирамидной, мозжечковой систем	не встречается	часто имеется
Психические нарушения	не встречаются	часто имеются
Поражение печени	не характерно	Облигатный признак заболевания
Очаговые изменения при МРТ (КТ) головного мозга	не выявляются	Могут быть в базальных ганглиях, среднем мозге
Нарушение обмена меди	не характерно	Облигатный признак заболевания
Кольца Кайзера-Флейшера	не выявляются	часто имеются
Патогенетическое лечения	препаратами леводопы	медьэлиминирующие хелатные препараты