Ii. Адекватность диализа

Раздел II. Адекватность диализа.
Введение.
Вещества, накапливающиеся в крови и тканях при уремии параллельно прогрессированию почечной недостаточности, называются уремическими. Накопление уремических веществ приводит к расстройствам биохимических, физиологических и клеточных функций, вовлекая в процесс многие органы и системы, с наиболее выраженными изменениями в нервной, сердечно-сосудистой, кроветворной, иммунной и эндокринной системах, что вызывает сложную и разнообразную симптоматику, характерную для уремического синдрома. Взгляды на уремический синдром за последнее десятилетие претерпели существенные изменения, ответственными за возникновение уремии считаются ответственными многие вещества, задерживающиеся в организме при почечной недостаточности.
Вещества с малой молекулярной массой (MW < 200 Da).
Наименьшие уремические токсины нитрогенны по природе. Наиболее изучена среди них мочевина. Обычно мочевина рассматривается как относительно нетоксичное, по крайней мере – в концентрациях, наблюдаемых при уремии, вещество [1], использующееся как суррогат при идентификации низкомолекулярных уремических токсинов [2]. Тем не менее, последние данные свидетельствуют в пользу патофизиологического воздействия мочевины, по крайней мере, in vitro.

Мочевина угнетает NaK2Cl ко-транспорт в эритроцитах человека [3], что, возможно, нарушает некоторые функции, особенно регуляцию клеточного объёма и внеклеточного содержания калия.
Внеклеточная мочевина снижает продукцию cAMP у мышей, влияя на гормональную регуляцию в медуллярном интерстиции [4].
Мочевина угнетает синтез окиси азота в макрофагах [5] и усиливает пролиферацию макрофагов как следствие снижения выраженности индуцированного NO апоптоза. Этот механизм может быть немаловажен в развитии атеросклероза при почечной недостаточности.

Однако основное внимание необходимо уделять экстраполяции данных, полученных in vitro на состояние in vivo. Играет ли мочевина сама по себе какую-либо роль в возникновении уремической токсичности, требует дальнейшего уточнения.
Средние молекулы (ММ) и низкомолекулярные пептиды (LMWP).
Многочисленные клинические, метаболические и биохимические расстройства, входящие в уремический синдром, вызываются веществами, не всегда попадающими в спектр классических средних молекул (300-2000 Da). Задержка LMWP (MW < 12000 Da), как показали многочисленные исследования, играет роль в возникновении уремической токсичности. Более того, низкомолекулярные вещества с MW < 300 Da могут при диализе проявлять свойства ММ из-за их пространственной конфигурации, электрического заряда, связывания с белками и резистентности клеточной мембраны по отношению к переносу, обусловленному градиентом концентрации. Все эти факторы могут замедлять перенос веществ во время диализа и приводить к такому состоянию, при котором выведение низкомолекулярных веществ сопоставимо с выведением ММ. При расширении понятия ММ многие известные уремические токсины могут квалифицироваться как ММ. Наиболее применимые из следующие.
Бета2-микроглобулин (β2-m) (11.8 kDa).

Амилоид, связанный с уремией, обнаруживающийся при амилоидном поражении костной системы и при синдроме запястного канала, состоит в основном из β2-m [7]. Амилоидные депозиты могут обнаруживаться уже на 1-2 годах диализного лечения [8]. β2-m, модифицированный продуктами избыточного гликолиза (AGE), может запускать воспалительный ответ, приводящий к деструкции костей и суставов [12,13]. Более подробное обсуждение β2-микроглобулиного амилоидоза приведено в разделе о биосовместимости.

AGE

Многочисленные вещества, относящиеся к AGE, представляют собой продукты деградации белков. AGE задерживаются при диабете, преклонном возрасте и при уремии, при которой их концентрация повышается до десяти раз [14,15]. При хроматографии флюоресцирующие пики распределения обнаруживаются при диабете и недиабетической уремии с тремя основными фракциями в области < 2, ~ 14, ~ 70 kDa [15]. Среди выявленных предшественников AGE – пентозидин, карбоксиметиллизин, имидазолин и пирралин [16,17], определяемые специфичными HPLC методами. AGE считаются ответственными за повреждение тканей и функциональные расстройства. Они вызывают воспалительные реакции в моноцитах, индуцируя выброс IL-6, TNFα и интерферона-γ [18] и могут реактивировать неактивный NO, мощный вазодилататор, антиаггрегант и антипролиферативный фактор [19]. β2-m, модифицированный под воздействием AGE, может играть существенную роль в патогенезе ассоциированного с уремией амилоидоза [12]. AGE индуцирует окислительную модификацию белков. Продукты избыточного окисления белков могут играть в опосредованной моноцитами воспалительной реакции при уремии [20]. Их структура требует дальнейшего уточнения.

Гормон паращитовидных желез (PTH) (~9 kDA).

РТН обычно рассматривается в качестве «большого» уремического токсина. При избыточном содержании он приводит к расстройствам многих органов и систем, включая поражение минерализации костей, поджелудочной железы, эритропоэза, иммунной, нервной, сердечно-сосудистой систем, печени [21].

Вещества с MW > 12 kDa.
Предлагается расширить понятие ММ до веществ с молекулярной массой до 60 kDa, то есть до точки, являющейся порогом фильтрации в клубочках интактных почек [22].

В последние годы некоторые белковые вещества обнаружены и выделены из ультрафильтрата, получаемого на высокопроницаемых диализаторах и из отработанного перитонеального диализата.

Белок, ингибирующий гранулоциты (GIP) I (MW – 28 kDA) [23] и GIP II (9.5 kDa) [24], белок, ингибирующий дегрануляцию (DIP) I (MW – 14.4 kDa) и DIP II (MW – 24 kDa), белок, ингибирующий хемотаксис (CIP) (MW – 8.5 kDA) [26], каппа и лямбда – цепи в мономерных и димерных формах (MW – 25 и 50 kDA) [27]. Эти белки ингибируют in vitro хемотаксис, окислительный метаболизм и различные биологические функции полиморфноядерных клеток, вовлеченных в механизм защиты от бактерий [24,26,27], что, возможно, вносит вклад в повышение восприимчивости к инфекциям, характерной для больных с почечной недостаточностью.
Концентрации цистаина С (13.3 kDa), ингибитора цистеин-протеиназы, белка клеток Clara (СС16) (15.8 kDA), вещества с иммуносупрессивными свойствами в дыхательных путях и ретинол-связывающего белка (21.2 kDa) повышены при уремии [28].
Лептин (16 kDa) – плазменный белок, угнетающий аппетит. Повышение его концентрации при уремии находится в обратной корреляции со статусом питания (сывороточным альбумином, безжировой массой тела) [29]. Однако его роль при терминальной почечной недостаточности еще до конца не установлена.

Другие токсичные вещества.

Гуанидины.

Гуанидины – структурные производные аргинина. Некоторые из них (креатинин, метилгуанидин, гуанидиносукциин и гуанидинопропионовая кислота) способны оказывать воздействие на ключевые биологические функции.

Аргинин.

Аргинин, сам по себе относящийся к гуанидиновым веществам, существенно повышает продукцию NO. Аналоги аргинина являются мощными ингибиторами эндотелиального синтеза NO. При терминальной почечной недостаточности концентрации ассиметричного диметиларгинина (ADMA, MW 202 Da) значительно повышена, равно как и у пациентов с атеросклерозом и нормальной функцией почек [35]. Это приводит к дисфункции эндотелия, мозговой вазоконстрикции, угнетению вазорелаксации и может играть роль в развитии сердечно-сосудистой патологии у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [33]. Дебатируется и роль этого вещества в патогенезе артериальной гипертензии [36,37]. Стереоизомер – симметричный диметиларгинин (MW 202 Da) – обладает меньшей биологической активностью.

Гомоцистеин (MW 135 Da)

Гипергомоцистеинемия - независимый фактор риска сердечно-сосудистой патологии в общей популяции, и наиболее явный фактор риска при терминальной почечной недостаточности. Более подробное рассмотрение этой проблемы – см. [38,39]. Вклад гипергомоцистеинемии в патофизиологию почечной недостаточности до сих пор явно не показан.

Другие.

Фосфор, оксалаты, р-крезол, индол и 3-карбокси-4-метил-5-пропил-2-фуранпропионовая кислота (CMPF) также задерживаются при почечной недостаточности.

клинические проявления уремического синдрома могут быть проявлением воздействия одного или более веществ. Знания о природе и кинетике веществ, ответственных за развитие той или иной симптоматики, помогут разработать новые терапевтические подходы. Для подробного рассмотрения вопроса патофизиологического воздействия уремических веществ – см. [40].
II.1 Количественная оценка дозы гемодиализа: малые молекулы.
Рекомендация II.1.1

А. Мочевина – наиболее приемлемый маркер уремической интоксикации в ранге веществ с малой MW.

(Уровень доказанности: В)
Рекомендация II.1.2

А. Доза HD должна выражаться показателем эквелибрированного Kt/V (eKt/V), вычисленного по уравнению, основанному на двухкамерной кинетической модели мочевины с региональным кровотоком [41]:

eKt/V = spKt/V – (0.6 x spKt/V/T) + 0.03

(с артерио-венозным доступом)

eKt/V = spKt/V – (0.47 x spKt/V/T) + 0.02

(c вено-венозным доступом, то есть в отсутствие сердечно-легочной рециркуляции).

(Уровень доказанности: В)
С. Величина однокамерного показателя single-pool Kt/V (spKt/V) должна определяться на основании формальной однокамерной модели мочевины с изменяемым объемом (sp UKM) [42]. Как альтернатива может использоваться уравнение с натуральным логарифмом, отличающееся большей точностью определения spKt/V [43]:
spKt/V = -ln (Ct/Co – 0.008 x T) + (4 – 3.5 x Ct/Co) x dBW/BW
где К – клиренс диализатора (мл/мин); V – объем распределения мочевины (мл); t,T – время лечения (в минутах и часах соответственно); Со, Ct – концентрация мочевины (или BUN) в начале и конце диализа; dBW – потеря веса в ходе диализа (кг); BW - вес в конце диализа (кг).
D. Забор пробы Ct через 30 минут после окончания диализа и использование уравнения spKt/V дают точную величину eKt/V [44] (см. также рекомендацию II.4.1).
Рекомендация II.1.3
А. На основании доступных доказательств минимальной дозой HD за процедуру при трехразовом диализе надо считать:
urea eKt/V ≥ 1.20 (spKt/V ~ 1.4)
Двухразовый диализ не рекомендуется.

(Уровень доказанности: В)

Комментарии к рекомендации II.1.1
Мочевина – основное катаболическое производное белка, составляющее основную массу азотсодержащих веществ, накапливающихся между сеансами HD [45].

Это низкомолекулярное вещество с неизменной химической структурой.
Легко определяется в крови.
Ее объем распределения приблизительно соответствует общему объему воды в организме.
Кинетика мочевины в ходе диализа хорошо изучена.
Мочевина хорошо диализируется.
Мочевина широко используется для оценки диализаторов и эффективности сеансов диализа в отношении выведения малых молекул.

Доза диализа, определенная на основе измерения мочевины, коррелирует с показателями заболеваемости и смертности у пациентов на HD. К настоящему моменту в различных больших ретроспективных и исторических исследованиях убедительно доказано, что доза HD, выраженная в выведении мочевины, положительно коррелирует с результатами лечения [46,47]. Доза HD также ассоциирована с основными причинами смерти в диализной популяции, например, с сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологией, инфекциями [57].

Комментарии к рекомендации II.1.2
Рекомендации относительно метода вычисления дозы HD разработаны на основе литературных данных, в которых рассматриваются: (i) теоретические основы существующих методов, (ii) проблемы, касающиеся их применения на практике, (iii) достоверность в экспериментальных исследованиях и (iv) соотношение показателей с основными показателями результатов лечения в больших рандомизированных и исторических перспективных исследованиях. Рассмотрены следующие методики.
Формальные кинетические мочевинные модели.
Формальное кинетическое моделирование в выражении в виде однокамерной модели с изменяемым объемом (spKt/V) [42] позволяет получать повторяющиеся данные при компьютерном вычислении объема распределения (V) и скорости генерации мочевины (G), когда вычисления начинаются с принятым по умолчанию значением клиренса диализатора по мочевине (K).
Преимущества. При четком использовании модель предоставляет полезную воспроизводимую информацию о:

Эффективности процедуры диализа, выраженной в виде Kt/V, который является произведения клиренса (К) на время диализа (t), нормализованным по размеру пациента (V, рассчитанный по UKM) [58].
Статусе питания пациента. Нормализованный показатель уровня катаболизма белка (nPCR), выраженный в г/кг/день, можно рассчитать по кинетическому моделированию G и V в соответствии с методом, описанным в [59]. Полученное значение nPCR позволяет оценить потребление белка на данный момент и отследить в перспективе изменения статуса питания пациента [48,58].
Индивидуальной программе лечения (времени диализа), необходимой для достижения целевого Kt/V, в соответствии с уравнением: t = целевой Kt/V x V/K.

Недостатки.

Применение. Для вычислений необходимы три пробы крови: до- и последиализные концентрации мочевины для первого в неделю диализа и додиализная концентрация мочевины перед вторым за неделю диализом.
Данные о клиренсе диализатора. Клиренс диализатора по мочевине К, определенный как по коэффициенту масс-переноса КоА, так и по классическому методу с пробами крови, превышает истинное значение среднего за процедуру клиренса [60], что приводит к ошибкам при определении Kt/V [61]. Кроме того, на величину К существенное влияние оказывает скорость потока диализата [62,63]. Использование формального UKM требует дополнительного программного обеспечения для экстраполяции величин КоА диализатора, кровотока и потока диализата применительно к исследуемой процедуре.
Перемещение мочевины между камерами. Однокамерная UKM модель не оценивает ни последиализный синдром «отдачи» мочевины (PDUR) [64,65], ни рециркуляцию в сосудистом доступе [66-68]. Как следствие недооценки V, вычисление дозы HD по однокамерной модели (spKt/V) однозначно дает результаты, превышающие эффективную обеспеченную дозу HD (eKt/V) [44,64,65,69,70] и актуальное значение nPCR [67,69]. Величина PDUR, измеренная в процентах повышения концентрации мочевины от конца диализа до момента эквилибрации, колеблется от 10-17% при стандартном HD до 24% после высокоэффективного HD (клиренс мочевины – 500 мл/мин) [70], а у некоторых пациентов достигает 45% [70]. Среди немногих факторов, позволяющих предсказать высокое значение PDUR – эффективность сеанса диализа (высокий К или высокий Kt/V), прямо влияющий на значение PDUR [65,69,70]; а также непродолжительность сеанса (менее 3 часов), небольшая масса тела пациента [71,72] или гемодинамическая нестабильность [73]. Различия примерно в 0.2 U между spKt/V и eKt/V обнаруживаются уже при стандартном диализе [67]. Эта разница существенно возрастает при высоэффективном лечении [67,70,74].

Для упрощения использования формальной spUKM модели и устранения ее недостатков предложены следующие подходы.

Расчет spUKM по двум пробам крови не требует забора пробы перед следующим сеансом, однако, недостатки у этой методики такие же, как у spUKM с тремя пробами.
Модифицированный алгоритм UKM, в котором произвольное значение V оценивается по итеративным вычисленным значениям K и G, позволяет избежать воздействия предполагаемой или измеренной величины К [76]. Однако этот метод может давать ошибочные результаты из-за неточного определения значения V по номограммам или антропометрическим формулам [77].
Другими способами являются методы, предложенные для исключения влияния PDUR:
Замена концентрации мочевины в конце HD (Ct) ее эквилибрированным значением Ce и оценка произвольного значения V по вычисленным K и G [76], дает эффективное среднее значение К и Kt/V за процедуру [78]. Однако этот метод малоприменим, поскольку требует определения концентрации мочевины через 30 минут после окончания диализа [64].
Вычисление величины PDUR по интрадиализной пробе, взятой через 70 минут после начала диализа, с использованием уравнения двухкамерной модели [79]. Этот метод требует забора дополнительной пробы. Небольшие ошибки при определении интрадиализной концентрации приводят к большим ошибкам в вычислении Се [80], при использовании этого метода было показано плохое совпадение его результатов с кинетическим eKt/V [81].
Некоторые подходы к решению проблемы включают «время клиренса пациента» [65] (tp), временную константу, определяющуюся сердечно-легочной рециркуляцией и перераспределением мочевины, и представляющую время, потребное для очищения всех камер организма при неопределенном клиренсе диализатора; tp, рассчитанное после короткой HDF и стандартного HD одинаково и составляет приблизительно 35 минут. Истинная доза HD (eKt/V) может быть вычислена как производное spKt/V и t/(t+tp), где t – продолжительность диализа в минутах. Результаты этого метода совпадают с таковыми при использовании проб, забранных через 60 минут после окончания диализа [65].

Двухкамерная модель.

Обе двухкамерные модели – с учетом клеточной мембраны [82] или регионального кровотока [83], обеспечивают более физиологичное описание кинетики мочевины (и других веществ) [84]. В клеточной модели концентрационное неравновесие между внутри- и внеклеточным пространством в ходе диализа обусловлено ограниченной проницаемостью клеточной мембраны. Модель с региональным кровотоком предполагает задержку веществ в органах и системах с низкой перфузией. В обоих случаях в результате реэквилибрации, происходящей в конце диализа, наблюдается PDUR [64,83]. Клиническое применение многокамерных моделей для вычисления Kt/V требует введения слишком многих параметров [85], некоторые из которых (например, межкамерный клиренс веществ) не поддаются индивидуальной оценке. Поэтому использование таких моделей ограничивается экспериментальными работами.

Сокращенные уравнения.

Некоторые упрощенные уравнения приблизительно в алгебраической форме моделируют дифференциальные уравнения, используемые в UKM, позволяют вычислять дозу HD по пре- и постдиализной концентрации азота мочевины с учетом ультрафильтрации (UF), продолжительности процедуры (t) и PDUR (более детальный анализ – см. [86]). Среди них:

Логарифмическое вычисление spKt/V также учитывает влияние времени процедуры и объема ультрафильтрации. Для этого уравнения показано хорошее совпадение результатов с результатами кинетического вычисления spKt/V в ранге значений от 0.7 до 2.1 [43,44]. Этот метод широко используется в клинической практике. Доза HD, вычисленная в виде spKt/V, в больших исследованиях баз данных, четко сочетается с показателями заболеваемости и смертности [47,49-53,57,87]. Поэтому данный метод может рассматриваться как наиболее точная альтернатива вычисления spKt/V в случаях, когда формальное кинетическое моделирование неприменимо.
Вычисление eKt/V по показателю spKt/V c использованием уравнения, описывающего двухкамерную модель с региональным кровотоком [88]. Этот метод помогает избежать ошибок, свойственных однокамерным моделям, в которых не учитывается PDUR и, соответственно, переоценивается доза диализа. Результаты, получаемые при применении этого метода, мало отличаются от результатов кинетического моделирования [44,81,89], хотя эта разница более выражена при высокоэффективных процедурах и у пациентов с выраженным PDUR [67]. Как и в случае spKt/V, повышение значений eKt/V, как показателя дозы HD, сочеталось со снижением риска смерти по меньшей мере в двух больших исследованиях [53,56]. Определение eKt/V – метод, применяемый в исследовании HEMO, проводимом американским Национальным институтом Здоровья, в котором изучается воздействие дозы диализа и проницаемости мембраны на заболеваемость и смертность.
Степень снижения мочевины (URR). Показано, что показатель URR [90] является предиктором заболеваемости и смертности в гемодиализной популяции [48,52]. Однако его применение в количественной оценке индивидуальной терапии сопряжено с вариабельностью результатов и существенными ошибками [91-94]. Установлено, что однокамерное выражение не учитывает PDUR, связанную с рециркуляцией и реэквилибрацией, а также влияния UF и остаточного почечного клиренса. В ранге 0.6-1.3 показана линейная корреляция между URR и spKt/V, становящаяся экспоненциальной при Kt/V>1/3 [95]. В результате влияния упомянутых выше факторов при одном и том же URR могут наблюдаться существенные колебания Kt/V, и эта разница становится еще более выраженной при URR > 65% [91,96]. Несмотря на простоту URR является неприемлемым показателем для программирования и оценки диализной терапии, поскольку недостатки этого показателя могут отрицательно повлиять на результаты лечения [91]. Метод корректирования URR с учетом PDUR при использовании эквилибрированной последиализной концентрации мочевины описан [97,98], но не получил широкого распространения.
Другие методы.

Прямая количественная оценка диализа. Этот метод заключается в измерении общей массы мочевины, удаленной во время диализа, путем сбора отработанного диализата. Модель в ее модифицированном варианте (mDQ) [99], позволяет избежать ошибок исходной методики [100] и дает достоверные показатели V и эффективного K в ходе диализа с учетом реэквилибрации. Уравнение масс-баланса, применяемое к интердиализному промежутку, используется для вычисления G (и nPCR). Результаты mDQ близки к данным кинетического моделирования в двухкамерной модели [101]. Однако, практическое применение методики ограничено из-за большого объема диализата. Другая методика, основанная на частичном сборе диализата [102,103] или на заборе двух проб диализата в начале и конце диализа [104], упрощает использование mDQ модели. Эти методы широко не применяются.
Индекс выведения вещества (SRI). SRI – процентное соотношение выведенной за диализ и попавшей в диализат мочевины и содержания мочевины в организме до диализа. Основным преимуществом этого показателя в сравнении с Kt/V является то, что он может использоваться для сравнения различных видов диализа (HD, CAPD, APD), отличающихся частотой и продолжительностью [106]. Кроме того, SRI устраняет влияние рециркуляции – сердечно-легочной и в доступе, неравновесия между камерами, а также не требует использования различных коэффициентов для корректирования частоты лечения. Но даже при том, что SRI – теоретически правильный показатель, используется он редко и его достоверность не проверена в больших исследованиях.
Произведение клиренса мочевины и времени (Kt). При измерении дозы диализа в виде Kt/V или URR отмечены парадоксальные результаты [55], например, повышение риска смерти при максимальных показателях (J-образная кривая [94]). V, как производное статуса питания, сам по себе является показателем, определяющим выживаемость [107], и соотнесение Kt и V, то есть двух показателей, обратно и независимо влияющих на смертность, может приводить к ошибочный статистическим выводам. Такие парадоксы могут быть устранены, если показатель Kt/V использовать в отдельных исследованиях результатов лечения: дозы HD и массы тела. В ретроспективном анализе большой базы данных в США произведение Kt строго коррелирует с показателем выживаемости само по себе, вне зависимости от приведения показателя к размерам пациента. На основании этих данных было предложено использовать Kt, как более четкий показатель дозы HD [55]. Зависимый от пола минимум смертности, определенный в большом компьютерном перекрестном анализе, составил 40-45 для женщин и 45-50 л/процедуру для мужчин, без дальнейшего улучшения при повышении дозы [55]. Также большое продолжительное обсервационное исследование, в котором пациенты были разделены в зависимости от массы тела, не выявило статистических доказательств того, что ассоциация между eKt/V и смертностью изменяется в зависимости от размеров тела пациента. Кроме того, при любом уровне eKt/V пациенты с большей массой тела отличаются более низкой смертностью в сравнении с пациентами с меньшей массой тела [56], что, возможно, отражает влияние лучшего статуса питания. Однако, небольшие размеры тела, обусловленные генетическими факторами, не могут быть отграничены от небольшой массы тела, связанной с недостаточным питанием [56]. Поэтому сложные соотношения объема распределения, статуса питания и дозы HD до сих пор полностью не объяснены.

Устройства для on-line мониторинга эффективности диализа.

На сегодняшний день разработаны многообещающие устройства, позволяющие просто и достоверно измерять эффективность HD.

Определение Kt/V, основанное на измерении проводимости. Этот метод основан на автоматическом определении эффективного ионного диализанса (ID), отражающего эффективный клиренс мочевины (К) и не требует забора проб крови или диализата [108-112]. Метод прост, недорог и является неинвазивным. Однако, фактическое соответствие ID и клиренса мочевины в ходе диализа до сих пор не доказано. Кроме того, метод пока не получил широкого распространения.
On-line мониторинг мочевины в отработанном диализате при помощи автоматических сенсоров мочевины был оценен в исследовании с незначительным количеством наблюдений [99,106]. Исследование диализата, на котором основан этот метод, позволяет избежать трудностей, связанных с оценкой неравновесного распределения мочевины.

Комментарии к рекомендации II.1.3

Минимальная предписанная доза.

На основании сообщений, доказывающих связь обеспеченной дозы HD и риска смерти [48,49,50-52], большинство рекомендаций предлагает минимальные дозы HD, выраженные в виде spKt/V или URR и средние ожидаемые дозы, позволяющие достичь целевых (таблица 1).

Итальянское Нефрологическое Общество свою рекомендацию дает в виде eKt/V (>1.05).

Таблица1. Рекомендации относительно spKt/V

Год

spKt/V

URR (%)

Мин.

Ожидаемый

Мин.

Ожидаемый

NKF-DOQI [113]

The Renal Association [114]

Canadian Society of Nephrology [115]

2001

1997

1999

1.2

1.3

1.35-1.4

Влияние повышения дозы HD свыше установленного уровня.

Относительный риск (RR) смерти, как приведенный, так и связанный с сопутствующей патологией, не снижается при повышении Kt/V > 1/3 или URR > 70% [48].

Напротив, дальнейшее снижение смертности, предполагавшееся в других публикациях, не корректировалось с учетом сопутствующей патологии [50,51] и наблюдалось в ограниченной группе пациентов с диабетом [49].

Ощутимо низкий уровень смертности отмечается в Тассине на фоне продолжительного диализа, при котором средний показатель (±SD) spKt/V составляет 1.67±0.41 [118]. Cox-анализ, включающий 5 переменных, подтвердил, что выживаемость связана с оптимальным контролем артериального давления и снижением сердечно-сосудистой заболеваемости, а течение которой улучшается при более четком контроле сухого веса при продолжительном диализе. Анализ также позволяет предположить, что улучшения результатов не стоит ожидать при spKt/V > 1.60 [119].

В анализе литературных данных американской Ассоциации Клиницистов-Нефрологов сообщается повышение ожидаемой продолжительности жизни (QALE) пациентов на HD при повышении Kt/V до 2.0. Однако, рекомендуемый показатель адекватности лечения (Kt/V > 1.2), основан на модели, учитывающей также экономические моменты повышения эффективности выведения уремических токсинов [120,121].

Позднее японским Комитетом Регистрации Пациентов (более 50000 HD пациентов) сообщалось о прогрессивном снижении риска смерти при повышении spKt/V до 1.8 [53]. Когда относительный риск смерти приводился в зависимость от продолжительности сеанса диализа, Cox-модель подтвердила независимое влияние spKt/V [122] или eKt/V [54] во всем исследованном спектре.

Учитывая возможность ошибок при ретроспективном анализе неконтролируемых данных, смешении сложных случаев и трансформации данных, вопрос о том, позволяет ли увеличение дозы HD улучшить результаты лечения, остается нерешенным. Четкий ответ можно получить лишь в больших перспективных контролируемых исследованиях, таких как исследование HEMO, сравнивающих два четко определенных уровня дозы лечения [123] (spKt/V 1.32 vs 1.67 или eKt/V 1.05 vs 1.45). Однако, давние наблюдения [50,51,119] и более свежие сообщения [52,53,122] позволяют предположить возможность дальнейшего улучшения результатов лечения при повышении дозы HD. Рекомендации EBPG также учитывают тот факт, что тщательное отслеживание параметров сеанса диализа (адекватный кровоток, соблюдение времени диализа и т.д.) вместе с применением более эффективных диализаторов, на сегодняшний день доступных по обычным ценам, позволит достигать рекомендованной дозы HD без существенного повышения стоимости лечения.
II.2 Количественное определение дозы диализа: средние молекулы (ММ)
Рекомендация II.2.1

А. β2-m по своей кинетике является представителем других ММ пептидов со сравнимой массой и может использоваться как маркер таких молекул.

(Уровень доказанности: В)
Рекомендация II.2.2

А. Для повышения выведения ММ должны использоваться синтетические высокопроницаемые мембраны. Другой стратегией является привнесение конвективного компонента или увеличение частоты и продолжительности диализа.

(Уровень доказанности: В)
Комментарии к рекомендации II.2.1
Маркеры ММ.
До сих пор не выявлено суррогатных молекул, которые могли бы считаться идеальными маркерами ММ уремических токсинов.
Витамин В12. Витамин В12 (1350 Da) - наиболее широко используемый маркер при испытании диализаторов in vitro [124], но не применяющийся in vivo из-за своей способности активно связываться с белками плазмы. Инулин (5200 Da), хорошо исследованное вещество, требует применения методик, не применимых в клинической практике.
Гентамицин. Гентамицин (518 Da) [125], офлоксацин (361 Da) [126] и ванкомицин (1448 Da) [127] предложены как маркеры ММ молекул вследствие их подходящей молекулярной массы, минимального связывания с белками плазмы, небольшого объема распределения; возможность их использования изучена мало и требует изучения.
β2-m. β2-m легко определяется в крови. Даже при том, что его интрадиализная кинетика до сих пор точно не определена, транспорт вещества через различные диализные мембраны исследуется широко [128-137]. Он выводится только высокопроницаемыми мембранами, которые способны снижать базальную концентрацию β2-m на 23-30% в отличие от целлюлозных мембран [129,138-141]. Использование высокопроницаемых синтетических мембран сочетается со снижением частоты костного амилоидоза [142] и синдрома запястного канала [140,143,144].
Методы количественной оценки выведения ММ.
Методы, применяющиеся для оценки эффективности диализаторов и диализной программы в отношении выведения ММ токсинов, имеют существенные недостатки.
Степень снижения. Соотношение финальной и начальной плазменной концентрации за диализ: R = (1-Ct/Co) в прошлом использовалось для β2-m [130], а в последние годы применяется для вновь выявленных уремических веществ, таких как пентозидин [14,15,145,146], гомоцистеин [147,148], ADMA [35,37] и р-крезол [149].

При вычислении показателя для β2-m предлагается проводить коррекцию с учетом изменения объема распределения в ходе диализа (экстрацеллюлярного пространства) [150].

Это отношение переоценивает количество удаленного вещества, не учитывая последиализного синдрома «отдачи». Как теоретически показано в двухкамерной модели [151], межкамерное неравновесие концентрации в ходе диализа и, соответственно, последиализная «отдача» зависят от соотношения клиренса диализатора Kd, межкамерного клиренса Kc и объема каждого пространства для данного вещества. Инулин более эффективно выводится из своего меньшего перфузированного объема (Vp) в сравнении с мочевиной, что отражается более высоким соотношением Kd/Vp. Напротив, инулин выводится медленнее из неперфузируемого пространства, чему соответствует его более низкое отношение Kc/Kd [151]. В общем случае эти факторы обусловливают более выраженную и продолжительную «отдачу» ММ после диализа в сравнении с малыми молекулами. Кинетика ММ in vivo в ходе HD и после него может непредсказуемо меняться в зависимости от используемого маркера, а также других известных и неизвестных факторов. Скорость и выраженность формирования связи с белками [146], выведение веществ-предшественников или снижение ингибирующего воздействия на определенные ферменты [147] могут изменять уровень метаболизма ММ и взаимодействовать с процессами их генерации и выведения. Этим можно объяснить плоский характер последиализной кривой концентрации, наблюдающийся для пентозидина [146] и гомоцистеина [147], и снижение концентрации ADMA через продолжительное (до 5 часов) время после диализа [35]. Все эти факторы могут непредсказуемо влиять на величину степени снижения вещества как метода количественной оценки выведения ММ.
Средний клиренс β2-m за процедуру. Уравнение, основанное на однокамерной модели, предлагается для вычисления клиренса β2-m в ходе сеанса диализа [152]. Принимая распределение β2-m как внеклеточное, не учитывая внедиализный клиренс и генерацию в ходе HD, уравнение определяет среднее значение клиренса за весь диализ, включая выведение за счет диффузии, UF и абсорбции.
K β2-m = Quf [1 – ln (Ct/Co) / ln (1 + Quf t/Vt)]
где Co, Ct – начальная и конечная концентрация мочевины; t - время диализа в минутах; Vt – конечный объем внеклеточного пространства.

Это уравнение, учитывающее время процедуры, UF, размер пациента, отличается меньшими недостатками в сравнении с другими методами. Однако, поскольку не учитывается влияние последиализной «отдачи», уравнение существенно переоценивает эффективный клиренс за процедуру. Путем замены концентрации в конце сеанса значением, полученным через 30 и 60 минут после окончания процедуры, можно получить результаты, близкие к вычисленным по концентрациям в артериальной и венозной магистралях [152]. Тем не менее, сообщается, что период эквилибрации для β2-m значительно более продолжителен [135].

Исследование диализата. Вследствие массивной абсорбции большинства ММ на синтетических мембранах прямое определение их количеств в отработанном диализате не является точным методом оценки выведения таких веществ.
Помимо β2-m, определение идеального маркера уремической токсичности в ранге ММ далеко от удовлетворительного состояния. Недостаток знаний о кинетике этих веществ также мешает определению адекватного показателя для отслеживания удаления ММ в ходе диализа и сравнения различных способов лечения и популяций пациентов.
Комментарии к рекомендации II.2.2
Выведение ММ: воздействие потока.
Частичное выведение веществ, относящихся к малым ММ достигается диффузией даже при обычном HD на мембранах из незамещенной целлюлозы. Это было доказано в остром контролируемом исследовании in vivo с использованием офлоксацина [126] (361 Da) в виде суррогатного маркера ММ. Степень снижения = 82% обнаружена для свободного пентозидина (379 Da) в остром контролируемом исследовании с применением мембраны купрофан [146]. Подобный показатель (~70%) для низкомолекулярных ММ AGE наблюдался при сравнении целлюлозных мембран и высокопроницаемого полисульфона (PS), полиметилметакрилата (PMMA) и полиакрилонитрила (AN69) [145]. Снижение концентрации гомоцистеина ~30% (135 Da) отмечалось при использовании низкопроницаемых мембран в рандомизированном исследовании, где они сравнивались с низкопроницаемым и высокопроницаемым полисульфоном [148]. Степень снижение от 20 до 65% сообщается для ADMA (202 Da) в ходе обычного диализа [34,37,153]. В этих исследованиях время забора проб не сообщалось. В случаях, когда информация об этом была доступна, отмечалось повышение последиализной концентрации ADMA в течение 5 часов после окончания диализа, в ходе которого отмечалось 65% снижение концентрации [35].

Высокопоточный HD на высокопроницаемых мембранах обеспечивает более активное выведение больших молекул, это показано для низко-MW AGEs (<6 kDa) и для пептидов AGE (<12 kDa) в остром контролируемом исследовании [154,155] и для AGE-аполипопротеида-В в рандомизированном исследовании при сравнении AN69 и низкопроницаемого PS [156]. Значительное снижение триглицеридов и повышение липопротеидов высокой плотности с повышением активности липопротеинлипазы обмечено как острый эффект высокопоточного диализа на мембране PS и не наблюдалось при использовании целлюлозной мембраны [157].

Дальнейшее расширение молекулярного спектра выводимых веществ отмечается при использовании высокопроницаемых биосовместимых синтетических мембран в гемофильтрации (HF) и гемодиафильтрации (HDF). Это показано для β2-m [130,136,158-162], для некоторых AGE [14], для ADMA [163], фракций комплемента, таких как фактор D (24 kDa) [161,164,165], фракции Ва (33 kDa) [165], C3a (8.9 kDa), C5a (11 kDa) [166] и для провоспалительных цитокинов – TNFα (17 kDa) [167,168], интерлейкина-1 (IL-1, 17 kDa) [167], IL-6 u IL-8 [168].

Механизм, при помощи которого удаляются ММ, зависит и свойств мембраны. Результаты некоторых исследований подтверждают определенные закономерности [128,130,134,136,164,166-172]. Основной механизм для AN69 и PMMA – абсорбция [128,136,168,169,171], в то время как триацетат целлюлозы отличается малой сорбционной способностью, а выведение ММ происходит за счет диффузии [127,130,168]. Промежуточное положение занимает полиамид [168]. Полисульфон отличается малой сорбционной способностью, выведение ММ происходит в основном при фильтрации [173]. В общем, степень, в которой конвекция усиливает общее выведение веществ, пропорциональна молекулярной массе вещества и скорости фильтрации [160]. Диаметр пор, структура и химические свойства мембраны также играют важную роль [130,134,170,174].

Соотношение проницаемости и биосовместимости.

Как упоминалось выше, высокопроницаемые биосовместимые мембраны, использующиеся в конвективных и смешанных методиках, позволяют расширить ранг удаляемых веществ по молекулярной массе. Однако воздействие проницаемости трудно отделить от воздействия биосовместимости. Несмотря на сравнимое выведение при диализе, базальный уровень пентозидина ниже у пациентов, леченных на высокопроницаемом PS в сравнении с другими высокопроницаемыми целлюлозными мембранами, возможно, вследствие менее выраженного окислительного стресса [145]. Высокопроницаемый и низкопроницаемый PS приводили к одинаковому снижению уровня гомоцистеина в 3-месячном исследовании, несмотря на значительно более активное выведение этого вещества при использовании высокопроницаемой мембраны [148]. С другой стороны, существенное снижение уровня гомоцистеина получено при использовании сверхпроницаемого PS и триацетата целлюлозы [175]. Применение низкопроницаемой мембраны из полиамида приводило к более благоприятному соотношению концентраций аргинин/ADMA в сравнении с высокопроницаемым полиамидом при одинаковой диализной программе [163]. Роль проницаемости в улучшении липидного профиля при использовании синтетических мембран [176-179] постулируется некоторыми авторами [178], и ставится под сомнение другими [177]. Как сообщается в результатах одного из последних перспективных рандомизированных исследований, использование низкопроницаемых и высокопроницаемых биосовместимых мембран приводит к одинаковым результатам в отношении липидного и липопротеидного профиля [148].

Не имеется публикаций относительно долговременного биологического воздействия усиленного выведения AGE при использовании высокопроницаемых биосовместимых мембран. Однако четко установлено, что пациенты, леченные с использованием синтетических мембран, отличаются пониженным базальным уровнем β2-m в сравнении с пациентами, леченными с использованием целлюлозных мембран [129]. Биосовместимые низкопроницаемые мембраны индуцируют более медленное нарастание плазменной концентрации β2-m вне зависимости от сохранности остаточной функции почек [180]. Предиализная концентрация β2-m ниже при лечении высокопоточным диализом и HDF в сравнении с обычным HD на купрофане и низкопроницаемых синтетических мембранах [139]. Плазменные концентрации β2-m снижаются еще больше при лечении высокоэффективной HDF on-line в сравнении с высокопоточным HD [161]. Последние два из приведенных исследований указывают на многообещающее воздействие потока в смысле выведения β2-m. Даже при том, что высокоэффективные методы лечения не способны нормализовать концентрацию β2-m [181], ее снижение позволяет уменьшить частоту костного амилоидоза [141,142] и синдрома запястного канала [140,143,144] (обсуждается в разделе III). Длительное использование синтетических мембран результируется снижением сердечно-сосудистой заболеваемости [182], воспаления, недостаточности питания, а также улучшением результатов лечения [140,144,183-187]. Остается неясным: биосовместимость ли, высокая ли проницаемость, или и то, и другое являются объяснением таких результатов. Данные двух исторических перспективных исследований позволяют предположить, что снижение риска смерти в сочетании с повышенным выведением ММ обеспечивается высокой проницаемостью вне зависимости от воздействия биосовместимости [186,188].
II.3 Доза гемодиализа и остаточная функция почек (Kr)
Рекомендация II.3
А. При наличии существенной остаточной функции почек (Kr) необходимая доза HD может вычисляться в виде эквивалента почечного клиренса мочевины (EKR).

(Уровень доказанности: В)

Комментарии к рекомендации II.3
В некоторых случаях, особенно при начале диализной терапии, имеется существенная остаточная функция почек. Ее благоприятное воздействие на результаты лечения, а также методики измерения и выражения рассмотрены в разделе I.

Вклад остаточного почечного клиренса в общее выведение мочевины рассчитан Gotch и Keen [190] в виде эквивалента Kt/V по мочевине: (Kt/VKr) для двухразового и трехразового диализа, и добавлен к диализному Kt/V для определения общего фракционального клиренса (KTV):

KTV = Kt/V + 5.9 x Kt/VKr (для трехразового диализа)

KTV = Kt/V + 10.1 x Kt/VKr (для двухразового диализа).

Много позже кинетическое было предложено вычисление среднего во времени KT, производного spUKM: EKR [189]. EKR вычисляется как отношение чистой генерации мочевины (G, мг/мин) к средней во времени концентрации мочевины (TAC, мг/мл). Он определяется как средний показатель обеспеченного клиренса мочевины в мл/мин, как сумма диализного и остаточного почечного клиренсов. EKR не зависит от типа лечения и программы. На основе соотношений EKR и Kt/V минимальный «адекватный» EKR, нормализованный по объему мочевины, составляет ~ 15 мл/мин, что соответствует spKt/V- 1.4 и может быть пересчитан в значение 13 мл/мин для eKt/V ~ 1.2.

Соответственно соотношению между EKRc, Kt/V и Krc (EKRc = 1 + 10 Kt/V + Krc для трехразового диализа и EKRc = 1 + 6.2 Kt/V + Krc для двухразового диализа) минимальная диализная доза, выраженная в eKt/V, которая должна быть обеспечена при наличии Kr, варьирующего от 0 до 5 мл/мин, должна определяться в соответствии с уравнениями:

eKt/V HD = (12-Krc)/10 (для трехразового диализа)

= (12-Krc)/6.2 (для двухразового диализа)

где

Krc (нормализованный к объему мочевины)=Krx40/Watson V

Kr может быть высчитан по следующей формуле, предложенной Gotch [190]:

Kr=Uvol x Uurea/[tx(0.25xB^lurea+0.75xB²urea)] (для трехразового диализа)

Kr=Uvol x Uurea/[tx(0.16xB^lurea+0.84xB²urea)] (для двухразового диализа)
где

Uvol – объем мочи, собранной между первыми двумя за неделю диализами,

Uurea – концентрация мочевины в моче,

t – время сбора мочи,

B^lurea – концентрация мочевины в крови в начале сбора мочи,

(= конец первого за неделю сеанса диализа)

B²urea – концентрация мочевины в крови в конце сбора мочи

(= до начала второго за неделю диализа).

II.4 Мониторинг лечения
Рекомендация II.4.1
А. Индексы, используемые для количественной оценки эффективности HD зависят от концентрации мочевины в пробах до и после HD. Поэтому ясно, что эти пробы должны забираться с тщательным соблюдением правил.

(Уровень доказанности: А)

Рекомендация II.4.2
А. Обеспеченная доза HD должна проверяться минимум раз в месяц.

(Уровень доказанности: В)

В. Почечная функция может учитываться только при ее ежемесячном измерении одновременно с определением дозы диализа. Поскольку почечная функция может меняться со временем, прежние данные использоваться не должны.
Рекомендация II.4.3
А. Если пациент не может получить адекватную дозу HD или при большой разнице между предписанной и обеспеченной дозой, должно быть предпринято расследование причин такой ситуации.

(Уровень доказанности: В)

Комментарии к рекомендации II.4.1
Ошибки при заборе проб могут существенно искажать результаты дозы HD. Наблюдения за 15000 HD пациентов в 202 центрах в США, участвовавших в исследовании NKF [191] показало 5.0% ошибок при заборе предиализных проб и 8.4-41.6% ошибок при заборе последиализных проб.

Для того чтобы избежать ошибок, необходимо соблюдать следующие рекомендации.

Начальная проба должна забираться из артериальной иглы, при этом надо избегать возможности разведения крови гепарином или другими растворами, в связи с чем Kt/V может недооцениваться.
Конечная проба должна забираться так, чтобы избежать влияния рециркуляции в доступе, в связи с чем может определиться заниженная концентрация мочевины и переоцениваться Kt/V [192]. В конце диализа применяется следующая процедура.

- Установить скорость UF = 0.

- Снизить скорость кровотока до 100 мл/мин на 15 секунд. Это оптимальный промежуток времени, необходимый для того, чтобы новая, нерециркулирующая кровь попала в магистраль и артериальный порт.

- Точно через 15 минут забрать пробу крови из артериального порта, ближайшего к пациенту. В этом случае остается воздействие сердечно-легочной рециркуляции, для вычисления eKt/V должно использоваться первое из двух уравнений, приведенных в рекомендации II.1.2.

Конечная проба должна забираться 1-2 минуты после снижения скорости кровотока, когда артерио-венозный градиент мочевины, связанный с сердечно-легочной рециркуляцией, исчезнет. Этот метод отличается преимуществом, так как позволяет исключить вариабельность воздействия сердечно-легочной рециркуляции, однако здесь имеется опасность недооценки spKt/V из-за очень раннего воздействия перераспределения мочевины.
Эквилибрированная проба должна забираться через 30 мин после окончания диализа из артериальной иглы после тщательного промывания кровью пациента.

Комментарий к рекомендации II.4.2

Изменения Kt/V от диализа к диализу у стабильных пациентов невелики. Kt/V для оценки эффективности HD у таких пациентов должен определяться ежемесячно [113]. У нестабильных или не соблюдающих предписания пациентов, у которых обеспечение адекватной дозы представляет затруднения или показатели слишком вариабельны, для реальной оценки дозы HD используется среднее из двух-трех измерений значение.
Комментарии к рекомендации II.4.3
Почти в 50% в ходе диализов достигается Kt/V менее 1.0, не обеспечивая предписанной дозы [194]. Несоблюдение рекомендаций при проведении диализа, встречается у 2 - >50% пациентов [195]. В двух специальный USRDS исследованиях (6251 пациент) отсутствие сотрудничества при HD сочеталось с 5-35% повышением риска неблагоприятного исхода [195].

Факторы, задействованные в снижении дозы диализа по сравнению с предписанной, многочисленны и часто трудно уловимы [191,194-197].

Неадекватный эффективный кровоток и неправильная калибровка насоса крови.
Снижение скорости кровотока на длительное время (например, при гипотензии).
Снижение потока диализата.
Плохая функция диализатора (тромбоз волокон, канализация кровотока).
Дисфункция или рециркуляция в доступе.
Ошибки при заборе проб.
Эффективное время лечения меньше предписанного.
Непереносимость процедуры со стороны пациента (гемодинамическая нестабильность, судороги) или несоблюдение рекомендаций.

Детальное обсуждение функции сосудистого доступа и методов выявления и измерения рециркуляции будут приведены в соответствующем разделе.

Если не выявлено возможных технических, процедурных или клинических причин, для повышения эффективности диализа должны быть предприняты следующие меры.

Повышение скорости кровотока, потока диализата, или и того, и другого.
Применение более эффективного диализатора (поверхность, мембрана).
Увеличение продолжительности диализа.
Применение более эффективных методов (высопоточный HD, HDF, HF).

II.5 Программа диализа.

Рекомендация II.5.1
А. Стандартная доза диализа – 3 х 4 часа. Даже если стандартная адекватная доза, выраженная в eKt/V, достигнута, желательно соблюдение минимума недельного времени диализа – 3 раза по 4 часа.

(Уровень доказанности: В)

Рекомендация II.5.2
А. Время лечения и/или его частота должны быть увеличены у пациентов с гемодинамической нестабильностью и сердечно-сосудистыми проблемами. Подобная стратегия используется у пациентов в возрасте, у которых часто отмечаются подобные состояния.

(Уровень доказанности: В)

Комментарии к рекомендациям II.5.1 и II.5.2

Эффект различных программ диализа в зависимости от выведения веществ
Диализные программы с различной частотой сеансов сравниваются по стандартному индексу Kt/V (std Kt/V) [198], в котором используется отношение генерированной мочевины к пиковой концентрации мочевины и все диализные дозы приводятся к постоянному виду. Моделированная доза терапии эквивалентна рекомендованному недельному показателю для CAPD Kt/V = 2.0, что соответствует spKt/V = 1.2 для 3.5-часового сеанса при трехразовом диализе или spKt/V = 0.4-0.3 при ежедневном диализе в зависимости от продолжительности диализа (2-8 часов) [198].

Более частый интермитирующий HD в большей степени напоминает постоянные методы лечения. При симуляции HD различной частоты и продолжительности в двухкамерной модели с изменяемым объемом [151] показано, что относительно стандартной трехразовой программы HD:

ежедневный короткий HD с такой же общей продолжительностью (недельной) результируется умеренным (3-6%) повышением эффективного выведения малых молекул и ММ,
при ежедневном длительном низкопоточном HD существенно увеличивается эффективное выведение веществ,
при трехразовом длительном низкопоточном HD наблюдается сравнимое выведение малых молекул и прогрессивное увеличение выведения ММ и β2-m.

Время процедуры само по себе влияет на выведение веществ вне зависимости от того, что показатели Kt/V могут быть одинаковыми. Это особенно справедливо для молекул промежуточной величины [199].

Влияние на показатели заболеваемости и смертности.
Продолжительность сеанса диализа. Адекватное выведение малых молекул может быть достигнуто при очень короткой (~2-2.5 часа) высокоэффективной процедуре [200,201].

Небольшой ограниченный во времени опыт одного диализного центра [202,203] и сообщения по большим базам данных [48,52,204] не показывают существенного влияния продолжительности процедуры на показатели заболеваемости и выживаемости при том. что пациенты получают адекватные дозы HD (URR > 65-70% или Kt/V > 1.3). Однако предписанное время диализа у большинства пациентов в последних двух исследованиях находилось в очень узком ранге с незначительным количеством случаев, когда продолжительность диализов превышала 5 часов, поэтому определенные выводы делать невозможно.

Напротив, в других сообщениях предполагается связь продолжительности HD и риска смерти. Хорошо известно, что большая продолжительность жизни пациентов отмечается в Тассине. Пациенты диализируются дважды или трижды в неделю с общей продолжительностью 22-24 часа в неделю [118,119,205] и отличаются лучшей выживаемостью, меньшим числом интрадиализных осложнений и лучшим контролем артериальной гипертензии, чем пациенты в Европе, США и Японии, лечащиеся с обычной продолжительностью диализа. Средний spKt/V существенно выше при продолжительном диализе. Однако эти результаты преимущественно касаются исключительного контроля артериальной гипертензии с минимальным использованием гипотензивных, что обусловлено лучшим удалением избыточной жидкости на фоне медленной UF и сопряжено с соответственным снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [206,207].

Недавно изучение большой японской базы данных показало прогрессивное снижение риска смерти у HD пациентов при повышении продолжительности сеанса диализа свыше 5 часов [53]. Продолжительность диализа до 5.5 часов независимо сочетается с выживаемостью даже после приведения RR смерти к дозе диализа как по spKt/V [122], так и по eKt/V [54]. Эти находки позволяют предположить, что сокращение времени HD может сочетаться с повышением риска смерти даже при обеспечении адекватной дозы HD.

Ежедневный диализ. Длительный, медленный ночной HD проводится 6-7 раз в неделю на дому с продолжительностью 8-10 часов во время сна. Результаты одного центра, имеющего 3-летний опыт лечения 170 пациентов в месяц [208], дополненный 5-летним опытом [209], воспроизводит результаты Тассина в отношении самочувствия пациентов, контроля артериального давления, снижения частоты гипотензии во время диализа и сердечно-сосудистых осложнений. Медленный ночной HD одновременно обеспечивает повышение недельного клиренса ММ [210] и фосфатов, что позволяет добиваться нормофосфатемии без использования фосфор-связывающих препаратов [211].
Короткий/стандартный ежедневный диализ. Длительный опыт одного центра, в котором ежедневный диализ продолжительностью 2-2.5 часа проводился со «стандартной эффективностью» [212,213], а также менее объемные наблюдения других центров [214,215] свидетельствуют в пользу лучшего контроля гипертензии, облегчения выведения избытка жидкости во время диализа, улучшения статуса питания (повышение уровня альбумина и сухой массы тела) с существенным улучшением самочувствия пациентов. Это является проявлением увеличения клиренса малых и ММ молекул и меньших пиковых концентраций уремических токсинов. Более интенсивное использование сосудистого доступа не приводит к повышению частоты осложнений и не снижает выживаемость доступа [213]. Схожие заключения сделаны в последних публикациях о ретроспективном сборе данных из 9 центров о 72 пациентах, переведенных со стандартного HD на ежедневный (1-3 часа 5-7 раз в неделю) на 6 месяцев [216].

Перспективных рандомизированных исследований, сравнивающих результаты лечения с различной частотой, до сих пор не проводилось.

Лучшие показатели длительной выживаемости сообщаются группами, практикующими HD с повышенными дозами и частотой. Воздействие продолжительности и частоты диализа трудно разграничить. Поэтому нельзя сделать заключение, что время диализа как таковое может заменить показатель Kt/V или другие количественные показатели адекватности HD.

Перспективные контролируемые исследования с привлечением большого числа пациентов необходимы для подтверждения преимуществ длительного ежедневного диализа, обеспечивающего повышенное выведение и более низкие концентрации уремических токсинов с различным размером молекул.

Необходимо определить индекс эффективности HD и остаточного почечного клиренса для сравнения интермитирующего HD с различной частотой и постоянных методов лечения (гипотеза пиковых концентраций [106], стандартный Kt/V [198], эквивалентный почечный клиренс [189]).