На правах рукописи

КИРЕЕВА ОЛЬГА ЛЕОНИДОВНА

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ОФТАЛЬМОПАТОЛОГИИ В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ.

03.02.07 – Генетика

14.01.07 – Глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук
Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Зинченко Рена Абульфазовна

Доктор медицинских наук Хлебникова Ольга Вадимовна
Официальные оппоненты:

Петрин Александр Николаевич, доктор медицинских наук, профессор.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет», заведующий лабораторией медицинских генетических технологий

Тарутта Елена Петровна, доктор медицинских наук, профессор.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, руководитель отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «___»__________ 2012 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, ул. Москворечье,1).

С диссертацией можно ознакомиться в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан «______»___________________ 2012 г.
Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01,

доктор биологических наук, профессор Курило Любовь Федоровна

Актуальность темы

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 45 миллионов слепых людей и 135 миллионов людей с нарушением зрения различного генеза. Ожидаемый прогноз к 2020 году – увеличение этих цифр в два раза (WHO 1998; Taylor H.R., 2003). С 1999 года Международное агентство по предупреждению слепоты и слабовидения (IAPB) проводит программу "Зрение 2020: Право на зрение». Основное внимание посвящено эпидемиологии и профилактике глазных болезней. В качестве одной из стратегий деятельности организации по предотвращению слепоты и слабовидения рассматривается возможность включения наследственных заболеваний органа зрения в национальные и международные общественные программы (West S.K., 2000; Watkins R.D., 2001).

Наряду с изучением генома человека и достижений в области молекулярных технологий, более 30 лет проводятся научные и клинические исследования, посвященные изучению роли наследственности в офтальмологии. Для большинства наследственных заболеваний глаз характерны ранний возраст манифестации (Бочков Н.П., 2001), широкий клинический полиморфизм и генетическая гетерогенность (Gilbert C., Rahu J. et al., 1995; Sullivan L.S., 1996; Rosenberg T., 2003; 2004). Подтверждение у больного конкретного генетического варианта, за редким исключением, невыполнимо из-за отсутствия четких диагностических критериев отбора каждой нозологической единицы для ДНК диагностики, то есть отсутствия возможности в большинстве случаев единственного соответствия фенотипа к генотипу (Van den born L.I., Bergen A.A. et al., 1992). Таким образом, рассматривать проблему идентификации клинико-генетической формы наследственного заболевания в отрыве от медико-генетических характеристик отдельной популяции не эффективно, так как существующие региональные и этнические особенности определяют факторы распространения мутаций генов наследственных болезней (Fan B.J., 2006). Основное внимание в борьбе со слепотой программы "Зрение 2020: Право на зрение» посвящено эпидемиологии и профилактике глазных болезней (https://www.vision2020.org/main.cfm).

Генетическая эпидемиология - наука, изучающая распространенность или частоту наследственных болезней в разных популяциях и этносах, а также основные микроэволюционные механизмы, влияющие на эти показатели. Знание популяционных параметров необходимо для расчета и планирования потребностей медицинской и социальной помощи больным и инвалидам (Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2004; Новиков П.В., 2008; Зинченко Р.А. и др., 2009). Для достижения данной цели наибольшее значение имеют показатели распространенности наследственных заболеваний. При оценке спектра наследственной патологии проводится анализ вклада в структуру заболеваемости отдельных нозологических форм и групп болезней с разным типом наследования, а также соотношения количества «частых» и «редких» форм наследственных заболеваний в изученных регионах.

Комплексные генетико-эпидемиологические исследования всей наследственной патологии в регионах России, проводимые лабораторией генетической эпидемиологии под руководством академика РАМН, проф. Е.К. Гинтера и д.м.н., проф. Р.А.Зинченко, показали широкие вариации распространенности между популяциями, как отдельных заболеваний, так и суммарного груза наследственной моногенной офтальмопатологии в целом (Гинтер Е.К, Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А., 2009; Хлебникова О.В., 2010; Мухай М.Б., 2007; Кадышев В.В., 2011; Sutherland J.E., Day M.A., 2009).

В связи с чем, является актуальным проведение генетико-эпидемиологического обследования населения/популяции в каждом регионе (Зинченко Р.А. и др., 2001; 2009), в том числе в Ростовской области.

Цель исследования:

Генетико-эпидемиологический анализ особенностей груза и разнообразия наследственной офтальмопатологии в Ростовской области.

Задачи исследования:

1. 
   Определить распространенность и вклад наследственной офтальмопатологии в общей заболеваемости органа зрения и оценить долю наследственных поражений глаз в структуре груза моногенных наследственных болезней в Ростовской области.
   
2. 
   Оценить отягощенность изолированной и синдромальной офтальмопатологии в населении 11 районов Ростовской области.
   
3. 
   Охарактеризовать нозологический спектр и территориальную изменчивость изолированных и синдромальных форм наследственной офтальмопатологии.
   
4. 
   Определить значение факторов популяционной динамики в формировании груза и разнообразия наследственной офтальмопатологии.
   
5. 
   Разработать основу регистра наследственной офтальмопатологии в Ростовской области. Оптимизировать объем и тактику медико-генетической помощи населению.
   

Научная новизна и практическая значимость

Впервые на территории одиннадцати районов Ростовской области проведено комплексное генетико-эпидемиологическое исследование наследственной патологии органа зрения.

Оценен вклад наследственной офтальмопатологии (НО) в структуру общей офтальмологической заболеваемости (40%), и всей выявленной моногенной наследственной патологии (19,5%). Отягощенность населения аутосомно-доминантной (АД) офтальмопатологией составила 4,17±0,30/10000, аутосомно-рецессивной (АР) 1,85±0,20/10000 и Х-сцепленной (Х-сц.) 0,50±0,20/10000 мужчин. Получены значения отягощенности всего населения изолированными (3,89±0,29 на 10000 населения) и синдромальными формами (2,39±0,22) НО. Выявлены различия в отягощенности городского (изолированные формы 2,19±0,33; синдромальные 1,42±0,27) и сельского населения (изолированные формы 4,57±0,39; синдромальные 3,04±0,33).

На основании значений груза изолированной наследственной офтальмопатологии определены необходимый объем и тактика офтальмологической и медико-генетической помощи населению Ростовской области. При помощи картографического моделирования получен прогноз распространенности АД и АР заболеваний для всей территории региона. Изучен нозологический спектр наследственной патологии органа зрения. Выявлен клинический полиморфизм НО. Определены «частые» и «редкие» нозологические формы изолированной и синдромальной НО, а также очаги локально высоких значений распространенности по районам. На основании полученных результатов проведено картографическое прогнозирование распространенности в границах всей области наследственных дистрофий сетчатки, наследственных форм катаракт и моногенных пороков развития глаза.

Высокие значения коэффициентов корреляции между грузом аутосомно-доминантных (АД), аутосомно-рецессивных (АР) заболеваний и накоплением отдельных нозологических форм, значениями случайного инбридинга F_st и индекса миграционной активности объясняют особенности распространения наследственной офтальмопатологии и показывают роль основных факторов популяционной динамики (дрейфа генов и высокого уровня иммиграции) в формировании медико-генетических показателей.

Во всех семьях проведено медико-генетическое консультирование. После тщательного осмотра и уточнения диагнозов назначено лечение и даны рекомендации по тактике дальнейшего наблюдения. Для медицинских работников определены особенности диспансеризации обследованных членов отягощенных семей, не достигших возраста манифестации заболевания. В результате выявления широкого спектра наследственных (изолированных и синдромальных) поражений глаз усовершенствован алгоритм офтальмологической и медико-генетической помощи населению Ростовской области. Основными взаимодействующими звеньями алгоритма являются генетик, офтальмолог и педиатрическая служба. Для населения области разработаны принципы медико-генетической и офтальмологической помощи, основанные на локальном накоплении отдельных нозологических форм в изученных районах и на расчете ожидаемого количества больных с изолированной наследственной офтальмопатологией.

Положения, выносимые на защиту

1. 
   Доля наследственных форм в общей структуре офтальмологической заболеваемости составляет 40 %, а во всей выявленной наследственной патологии 19,5%. Суммарный груз патологии органа зрения в Ростовской области составляет 6,28±0,36 на 10000 человек (для АД заболеваний 4,17±0,30, АР 1,85±0,20 и Х-сц. - 0,50±0,20). Частота встречаемости НО составила 1:1591 человек (изолированной НО 1:2569, в составе наследственных синдромов 1:4182 человек).
   
2. 
   Распространенность изолированной наследственной патологии глаз составляет 3,89±0,29, синдромальной 2,39±0,22 на 10000 населения. Выявлены различия по отягощенности городского (для изолированных форм: АД 1,66±0,28, АР 0,54±0,24, Х-сц 0; синдромальных АД 0,74±0,19, АР 0,68±0,19, Х-сц 0,11±0,11) и сельского населения (для изолированных форм: АД 3,35±0,33, АР 1,19±0,33, Х-сц 0,07±0,07; синдромальных АД 1,42±0,27, АР 0,96±0,19, Х-сц 0,74±0,23) между районами.
   
3. 
   Разнообразие наследственной офтальмопатологии составило 74 клинически и генетически различных заболевания (36 форм изолированной НО и 38 наследственных синдромов с поражениями глаз). Определены очаги накопления отдельных заболеваний и территориальная изменчивость спектра наследственной офтальмопатологии в Ростовской области.
   
4. 
   Ведущими факторами популяционной динамики в формировании груза и разнообразия наследственной офтальмопатологии в Ростовской области являются дрейф генов и высокий уровень иммиграции.
   
5. 
   Создана научно обоснованная база данных для организации медико-генетического регистра наследственной офтальмопатологии в Ростовской области.
   

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на конференции European Conference of Human Genetics 2009, на 8-м заседании Балканского общества генетики человека (8th Balkan Meeting on Human Genetics, Хорватия, 2009), на конференции European Conference of Human Genetics 2010, на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, Ростов-на-Дону, 2010.

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании Ученого совета Федеральным государственным бюджетным учреждением «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук 25 января 2012 года.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в планировании и проведении экспедиционных работ, осмотре больных. Проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Для реализации цели исследования сформированы группы пациентов с изолированной наследственной офтальмопатологией и входящей в состав наследственных заболеваний и синдромов. Автором проведен математический анализ данных, сформулированы основные результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в научных журналах.

Публикации

Результаты диссертации отражены в 8 печатных работах соискателя, в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, списка литературы, включающего 231 источник (86 на русском и 145 на иностранном языках). Диссертация иллюстрирована 36 рисунками, 24 таблицами и дополнена приложениями (6 страниц).

Содержание работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведено комплексное генетико-эпидемиологическое исследование населения одиннадцати районов Ростовской области (Цимлянский, Волгодонский, Целинский, Егорлыкский, Тарасовский, Миллеровский, Родионово-Несветайский, Матвеево-Курганский, Дубовский, Зимовниковский, Красносулинский) за период 2001-2009гг, общей численностью 460028 человек (Амелина С.С., 2006). Обследование населения проводилось в соответствии с оригинальным протоколом генетико-эпидемиологических исследований, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «МГНЦ» РАМН), предусматривающего выявление широкого спектра наследственной моногенной патологии (более 3000 форм). Обследованное население районов представлено русскими (~90%).

Всего в обследованном населении выявлено 232 нозологические формы (1481 больной) различных моногенных наследственных заболеваний и синдромов (Амелина С.С., 2006). Доля заболеваний с наследственным поражением глаз в общей структуре наследственной патологии составила 74 нозологические формы у 289 больных из 195 семей (19,5%).

В работе использованы клинико-генеалогические, популяционные, современные офтальмологические, клинические, параклинические, статистические методы.

Для регистрации пациентов применено несколько источников информации. Кроме анкетирования медицинских работников дополнительно просматривались документы МСЭ (медико-социальная экспертиза), СОБЕС и данные специализированных учреждений для инвалидов Ростовской области. Каждый пациент с предположительно наследственной патологией глаз осмотрен группой специалистов (генетик, педиатр, офтальмолог, невропатолог, ортопед, дерматолог, ЛОР), что позволило диагностировать не только изолированные формы НО, но и поражения глаз, входящие в состав наследственных заболеваний и синдромов. Всем больным с предположительно наследственным поражением органа зрения и членам их семей проведено современное комплексное офтальмологическое обследование.

	Район	Численность
	Цимлянский	36098
	Волгодонский	30760
	Целинский	38830
	Егорлыкский	37600
	Тарасовский	33319
	Миллеровский	75201
	Родионово-Несветайский	23542
	Матвеево-Курганский	45575
	Дубовский	23185
	Зимовниковский	38071
	Красносулинский	77847
	Всего	460028

следующая страница>