Консультанты : заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней к.м.н., доцент Н.К. Зорькина;
заведующий кафедрой терапии ФПО, д.м.н., профессор
В.Д. Пасечников
Составители:
доцент кафедры терапии ФПО , к.м.н. И.Г. Хрипунова;
доцент кафедры ПВБ лечебного факультета, к.м.н. Н.В. Журбина.
Методические рекомендации предназначены для студентов медицинских ВУЗов, терапевтов, врачей общей практики, врачей-интернов- терапевтов и клинических ординаторов. Посвящены вопросам этиологии, патогенеза, диагностики, современной тактике ведения больных с реактивными артритами.
Поражение мелких суставов нижних конечностей часто сочетается при РеА с типичными для спондилоартропатий признаками — энтезопатией и болями в нижних отделах спины; у некоторых больных развивается конъюнктивит и уретрит, что расценивается как синдром Рейтера; в более редких случаях артрит может протекать на фоне других системных проявлений, включающих ирит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, keratoderma bleпоrragiса, поражения сердца и нервной системы. Свыше 85% больных РеА являются носителями НLА-В27 антигена.
Заболевание наиболее часто встречается у лиц молодого возраста (20—40 лет). Точных сведений об эпидемиологии РеА нет, что объясняется сложностью их диагностики при слабой выраженности предшествующей инфекции, о чем больной может забыть, а также из-за наличия перекрестной клинической симптоматики с другими артритами. Различают постэнтероколитический и урогенетальный (урогенный) РеА. Постэнтероколитичесике РеА встречаются с частотой приблизительно 5 случаев на 100000 населения. Урогенные артриты по эпидемиологическим данным встречаются примерно с такой же частотой – 4,5 случаев на 100000 населения. В одних странах преобладают урогенные артриты, в других – постэнтороколитические. По наблюдениям Института ревматологии РАМН, в России превалируют случаи урогенных артритов как среди амбулаторных, так и стационарных больных ( в Москве их доля в стационарах составляет 55-65% от всех РеА).
Симптомокомплекс с поражением суставов, описываемый как осложнение бациллярной дизентерии, известен еще с V века, когда Сеlius Avrelianus описал «reumatismus intestinalis сит и1сеrа». В 1965 году А.И.Нестеровым был предложен термин «инфекционно-аллергический полиартрит» для обозначения острых артритов, развитие которых связывалось с перенесенным инфекционным процессом.
Термин «реактивный артрит» как нозологическая форма впервые был предложен в 1969 году финскими исследователями Р. Аhvоnen, К. Siеvегs и К. Аhо, описавшими артрит при энтероколите иерсиниозной этиологии. При этом подразумевалось, что РеА — это «стерильные» воспалительные заболевания суставов, при которых в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных отсутствуют инфекционные агенты и их антигены. Однако в дальнейшем с помощью современных методов диагностики было показано, что у ряда больных РеА обнаруживаются не только бактериальные антигены, но и микроорганизмы, способные к размножению. Так, в синовиоцитах у некоторых больных при помощи иммунологического анализа и молекулярных технологий удается определить бактериальную ДНК, что позволяет расценивать такой артрит как «инфекционный». Тем не менее термин «реактивный артрит» в настоящее время является общепринятым и используется в классификациях большинства стран.
Этиология.
В отличие от большинства других артритов при РеА существует связь с экзогенным провоцирующим фактором, известны генетические маркеры и хорошо изучены клеточный и гуморальный иммунный ответ, развивающийся в суставах на причинный антиген.
По этиологическому фактору РеА подразделяются на две группы: постэнтероколитические и урогенитальные.
Достаточно часто (25-30%) инфекционный агент определить не удается. По наблюдениям института ревматологии РАМН (С.М. Сидельникова), среди госпитализированных больных с постэнтероколитическими РеА у 63% триггерными агентами была признана Y. Enterocolitica (серотипы 03, 09, 05) и изредка Y. Pseudotuberculosis, у 5,5% - S. Flexneri, у 2% - S, thyphimurium.
Постэнтероколитический РеА, как и другие РеА, развивается прееимущественно у молодых людей ( до 35-40 лет), с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
Урогенные РеА (болезнь Рейтера). Ведущим возбудителем урогенитальных РеА является Сhlamidia trachomatis, которая выявляется у 50-90% больных, а также микоплазма и уреаплазма.
Хламидии являются облигатными внутриклеточными патогенами, т.е. они способны размножаться только внутриклеточно. Семейство хламидий состоит из четырех видов. Из них C. Trachomatis и C. Pneumoniae встречаются только у человека.
Хламидии имеют уникальный двухфазный жизненный цикл:
Инфекция, вызванная C. Trachomatis, является наиболее распространенной формой инфекции, передаваемой половым путем, и встречается в 2-6 раз чаще гонореи. У мужчин она является причиной 60% случаев негонококового/постгонококкового уретрита и уретро-простатитакоторые приобретают хроническое, рецидивирующее течение. У женщин хламидиоз приводит к цервициту, сальпингиту, аднекситу, перигепатиту (синдром Фитца-Хью-Куртиса) и является часто причиной трубного бесплодия.
Полагают, что хламидийная инфекция может распространяться по организму. Инфекционные элементарные тельца хламидий способны фагоцитироваться моноцитарными клетками периферической крови и разноситься ими повсюду, в том числе и в суставы. По определению Американской ревматологической ассоциации, «урогенный артрит – это эпизод периферического артрита длительностью более 1 месяца, ассоциирующегося с уретритом и цервицитом». Отдельным исследователям удавалось выделить хламидии из суставов на культурах тканей, многие в последние годы обнаруживают ДНК и РНК этого микроба в синовиальной жидкости, что позволяет говорить о возможности длительной персистенции живого, но в значительной мере измененного микроорганизма в очаге суставного поражения. Сохранение хламидий в полости суставов отчасти объясняют их резистентностью ( в отличие от кишечных патогенов) к бактерицидному действию синовиальной жидкости.
Постэнтороколитический синдром Рейтера ( при заражении хламидиями через желудочно-кишечный тракт) рассматривают как эпидемический вариант болезни. По имеющимся данным, примерно у 60% таких больных в урогенеталях одновременно имеются хламидийные антигены, т.е. речь идет о сочетанной инфекции. Однако значительно чаще встречаются спородические случаи заболевания.
Урогенный артрит в основном встречается у молодых мужчин (до 35-40 лет), но, учитывая возможность хронической хламидийной инфекцииартрит иногда развивается и в более позднем возрасте. Описаны также случаи заболевания у детей и юношей ( путь заражения их не совсем ясен). У мужчин урогенные артриты встречаются в 20 раз чаще, чем у женщин. Хотя женщины являются носителями хламидий, убедительного объяснения сравнительно редкого развития у них урогенетальных артритов нет.
Следует отметить, что за последние 20 лет произошли существенные изменения в составе микроорганизмов, провоцирующих РеА. Так, в спорадических случаях частота инициации болезни хламидией осталась постоянной, в то время как частота возникновения артритов, связанных с иерсиниозами, снизилась в соответствии со снижением частоты возникновения кишечных инфекций в целом.
Патогенез.
Патогенез РеА до конца не изучен. В частности, нет объяснения артрогенности лишь определенных серотипов внутри одного и того же вида вида различных микробов. Любопытно, что различные микробы обусловливают по существу однотипную картину артрита. Продолжает изучаться артитогенность и перекрестная реактивность антигенных компонентов клеточных оболочек кишечных агентов, в частности протеина теплового шока микробов и тканей макроорганизма. Липополисахариды иерсиний, сальмонелл и даже хламидий способны к перекрестным реакциям. Измененные антигенные компонентов триггерных кишечных микробов, но не живые микробы, обнаруживают в синовиальной жидкости. Лимфоциты синовиальной жидкости, но не циркулирующей крови, отвечают реакцией пролиферации на антигены предполагаемых возбудителей. Поскольку этот ответ синовиальных лимфоцитов достаточно специфичен, некоторые авторы предлагают использовать его для уточнения этиологической природы артрита. С этой целью можно определять микробные антитела в сыворотке крови и синовиальной жидкости, хотя большинство теоретиков не придают большого значения гуморальным иммунным реакциям в патогенезе РеА. Гуморальные иммунные реакции, особенно секреторные IgA антитела, могут длительное время сохраняться у HLA B27-положительных больных с тенденцией к хронизации артрита, свидетельствуя о длительноц антигенной стимуляции лимфатической системы.
Помимо суставов при постэнтероколитическом РеА поражаются глаза, сухожилия, аорта, сердце и др. Одним из объяснений может служить обсобенность кровообращения в этих тканях, где наряду с высоковаскуляризированными областями встречаются места, богатые макрофагами, питание которых осуществляется за счет перфузии из близлежащих сосудов. В таких участках могут задерживаться различные частицы и антигенный материал, которые с трудом поддаются элиминации и вызывают местное воспаление.
Образующиеся в большом количестве иммунные комплексы фиксируются в суставных тканях, вызывая гиперпродукцию провоспалительных цитокинов (простагландина E2,интерлейкина-1, фактора некроза опухолей- и др.), что приводит к индукции и поддержанию иммуновоспалительного процесса.
О значении генетических факторов в патогенезе РеА свидетельствует тесная ассоциация их с антигеном НLА-В27, который выявляется при урогенитальных РеА в 80—90% случаев и в 70% — при постэнтероколитических артритах. Согласно гипотезе антигенной мимикрии, рецепторное сходство между антигеном НLА-В27 и микробным антигеном способствует его длительной персистенции в организме пациента и стимулирует развитие аутоиммунного процесса. Одним из механизмов инициации урогенного РеА может быть поступление антигенного материала в кровяное русло с его последующим транспортом в суставные ткани.
Более предпочтительной является теория «артритогенного пептида», согласно которой НLА-В27 является единственной из молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, способной представлять артрит-индуцирующий пептид или пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам (популяция С08+) (схема 1). Известно, что артритогенный пептид является компонентом клеточной стенки причинных бактерий, а для аутоиммунных процессов характерно образование антител, реагирующих как с антигенами микроорганизмов, так и перекрестно с поврежденными собственными тканями. На сегодняшний день известно около 60 хламидийных пептидов, которые в соответствии со своей аминокислотной последовательностью могут связываться с НLА-В27. Более того, один из таких пептидов (хит-шоковый протеин 70) оказался способным активировать цитотоксические Т-лимфоциты больных РеА.
С практической точкой зрения патогенез постэнтероколитического и урогенного РеА можно условно подразделить на три стадии: фазу инициации, фазу острого РеА и фазу хронического РеА.
В фазу инициации пациент подвергается воздействию провоцирующих бактерий, что клинически проявляется в виде первичной инфекции (энтероколит или уретрит) с характерной клинической симптоматикой. У большинства больных происходит полное излечение без каких-либо последствий, однако у некоторых развивается РеА.
Для фазы острого РеА характерно развитие периферического синовиита, а признаки спондилоартропатии развиваются в основном у носителей HLA-В27 антигена.
В случае хронического РеА по-прежнему сохраняется разделение между НLА-В27+ и HLА-В27-пациентами, но у НLА-В27+ больных большая вероятность развития рецидивирующих форм заболевания.
Схема 1. Патогенез реактивного артрита
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР (хламидии,микоплазма,уреаплазма, иерсинии, шигеллы, сальмонеллы)
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕН-НОСТЬ
(наличие НLA-B27 антигена)
Морфологические изменения в синовиальной мембране в острой стадии напоминают инфекционный артрит : отек, гиперемия, инфильтрация нейтрофильными лимфоцитами. В хронических случаях имеется картина неспецифического синовита с умеренным скоплением лимфоидных и плазматических клеток.
Синовиальная жидкость содержит от 10000 до 50000 клеток в 1 мл, среди них преобладают нейтрофильные лейкоциты, встречаются цитофагоцитирующие макрофаги, не обладающие какой-либо специфичностью, но названные в свое время «клетками Рейтера».
Классификация.
Как уже было отмечено, в группу РеА ренее относились постэнтероколитические, урогенитальные артриты, а также артриты, развивающиеся после носоглоточной инфекции, при вирусных инфекциях, при онкогематологических заболеваниях, а также поствакцинальные. Вместе с тем в последние годы наметилась четкая тенденция относить к РеА только заболевания, развивающиеся после кишечной или мочеполовой инфекции и ассоциирующиеся с антигеном НLA-В27.
1) реактивный артрит, постэнтероколитический, с поражение голеностопных суставов, II степень активности, ФНС I;
2) реактивный артрит хламидийной этиологии с поражением мелких суставов стоп и правого голеностопного сустава, II степень активности, ФНС II;
3) реактивный артрит хламидийной этиологии с системными проявлениями (лихорадка, анемия, лимфоаденопатия, снижение массы тела), III степень активности, ФНС II.
Ведущим в клинической картине РеА является поражение опорно-двигательного аппарата, однако существуют некоторые особенности течения в зависимости от этиологического фактора.
У 30% больных наблюдаются боли в крестцовой области, однако рентгенологические признаки сакроилеита, свойственные спондилоартриту, выявляются только у HLA B-27-положительных больных и, как правило, при хроническом течении суставного синдрома. Из внесуставных проявлений описывают эписклерит, коньюктивит, ирит, узловатую эритему, миокардит, перикардит, синдром Рейтера. В остром периоде наблюдается лихорадка (38-39 С), лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ.
Наряду с суставами поражаются связки, сухожилия, слизистые сумки и фасции. Наиболее часто встречается подпяточный бурсит, подошвенный фасциит, ахиллобурсит и связанные с ними боли в пяточной области с изменением походки. Из-за поражения суставов предплюсны и связочного аппарата стоп со временем формируется «плоская» стопа. При развивающемся периостите возникает болезненность надкостницы околосуставной области.
У больных РеА нередко наблюдается поражение кожи и слизистых оболочек в виде баланита, баланопостита, малоболезненных эрозий слизистой оболочки ротовой полости, глоссита. Поражение подвздошно-крестцовых сочленений диагностируется в основном у больных с хроническим течением РеА.
Наиболее частыми внесуставными проявления РеА являются лихорадка, периферическая лимфоаденопатия, снижение массы тела, гипотрофия мышц, нормо- или гипохромная анемия. Из висцеральных поражений при РеА могут также встречаться миокардит с развитием А—V блокады различной степени, перикардит, которые протекают относительно благоприятно и не ведут к развитию сердечной недостаточности. Иногда наблюдается аортит с формированием аортальной недостаточности. При длительном течении РеА с высокой степенью активности возможно развитие иммунокомплексного гломерулонефрита, амилоидоза почек, полиневрита.
Клинически синдром Рейтера проявляется серонегативным ассиметричным олиго- или моноартритом с уретритом (простатитом у мужчин и вагинитом или цервицитом у женщин) и глазными симптомами (конъюнктивитом, передним увеитом) — классическая «триада Рейтера». При наличии поражений кожи и слизистых оболочек (баланита, кератодермии, изъязвлений слизистой ротовой полости и др.) диагностируют «тетраду Рейтера». У большинства больных с синдромом Рейтера обнаруживается антиген НLА-В27.
Первые клинические проявления заболевания возникают через 2—4 нед после перенесенной инфекции. Для развернутой стадии заболевания характерно поражение суставов, которое носит, как правило, асимметричный характер, при этом в патологический процесс вовлекаются крупные суставы нижних конечностей (коленные, голеностопные), суставы стоп, иногда крупные суставы верхних конечностей. Появление энтезопатий связано с развитием воспалительного процесса в местах прикрепления
сухожилия к кости. Суставные эрозии не характерны, однако возможно их появление при хроническом течении заболевания.
Из внесуставных проявлений возможно развитие лихорадки, поражения глаз (конъюнктивит, увеит, эписклерит), перемежающихся выделений из уретры, иногда диагностируется кольцевидный баланит. Наблюдается бленнорагическая кератодермия, гиперкератоз ногтей, ахиллобурсит и подошвенный фасциит. У 40% больных диагностируется сакроилеит.
Продолжительность первичных случаев РеА составляет в среднем 3- 6 мес, однако часто заболевание затягивается до 12 месяцев и более. Урогенитальные РеА склонны к более частому рецидивированию, что объясняется как возможностью реинфицирования, так и персистирующей инфекцией. У 20—30% больных РеА — хламидийной этиологии наблюдается хроническое течение заболевания, а у 15—20% больных — постоянная потеря трудоспособности.
Для диагностики РеА важное значение имеет правильно собранный анамнез и. использование адекватных лабораторных и инструментальных методов обследования больных.
Методы прямого выявления бактерий:
Диагноз « возможного» хламидийного артрита допустим у больных серонегативным артитом, если в сыворотке крови обнаруживаются хламидийные антитела (в титре 1:32 и более) и имеются признаки воспалительных процессов в урогенетальном тракте даже при отсутствии хламидий в соскобах эпителия мочеиспускательного канала или канала шейки матки.
Применение методов непрямого выявления бактерий позволяет, с одной стороны, избежать ложно-отрицательных результатов при прямых методах, а, с другой, - помогает в ряде случаев определить стадию и характер течения заболевания. Это особенно важно при восходящей и персистирующей инфекции, которая поддерживает хроническое течение болезни на протяжении многих лет, и тем самым повреждает и разрушает ткани и органы. В основе этих методов лежит выявление специфических антител, которые накапливаются в сыворотке и секретах инфицированного организма, в процессе иммунного ответа на внедрение возбудителя инфекционного заболевания. Антитела относят к трем классам иммуноглобулиновых молекул: М,G и А. Накопление антител каждого из этих классов происходит через разные промежутки времени от начала иммунного ответа и зависит от характера инфицирования (первичное или повторное). При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем –G, м в последнюю очередь – А. По мере угасания иммунного ответа снижение концентрации (титра) антител каждого из классов происходит в той же последовательности. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и А, и практически полным отсутствием антител класса М (табл. №1).
Стадия заболевания |
Определяемые антитела |
Динамика |
Острая | IgM, IgG, IgA |
Быстрое изменение титров |
Хроническая |
IgG, IgA |
Титры постоянные |
Реактивация/реинфекция |
IgG, IgA |
Быстрое изменение титров |
Таким образом, при остром инфекционном процессе у больных можно обнаружить антитела класса М или быстро нарастающие /снижающиеся количества антител классов G и А. Напротив, при хронически протекающих заболеваниях выявляются специфические антитела классов G и А, концентрации которых не изменяются на протяжении длительного времени. В ряде случаев (около 3%) при хронически протекающих заболеваниях, прежде чем образуются антитела класса G, в течение нескольких недель регистрируются невысокие титры антител класса А. У больных с бессимптомным течением заболевания определение антител класса А в постоянно низких титрах на протяжении многих недель говорит о наличии микробной персистенции. Низкие, неменяющиеся во времени титры специфических антител класса G указывают на давно перенесенную хламидийную инфекцию. В процессе терапии двух-трехкратное снижение количества антител классовGи А указывает на успешное ее проведение.
Регистрацию специфических антител можно проводить одним из иммунохимических методов. Наиболее эффективным являются методы микроиммунофлуоресценции (МИФ) и рекомбинантного липополисахпридного ИФА (r-ELISA), которые позволяют достаточно точно определить к какому классу относятся антитела (табл. №2).
Таблица 2. Серологические критерии для диагностики хламидийной инфекции по результатам МИФ-теста
Острая инфекция |
4-кратное увеличение уровня сывороточного IgG; титр IgМi 1:16; титр IgGi 1:512; |
Предшествующие антитела |
титр IgG 1:16; < 512 |
Систематизация клинико-лабораторных проявлений РеА позволила сформулировать следующие диагностические признаки:
06 10 2014
3 стр.
27 09 2014
3 стр.
17 12 2014
1 стр.
25 12 2014
1 стр.
16 12 2014
1 стр.
27 09 2014
1 стр.
29 09 2014
29 стр.
17 12 2014
1 стр.