Прогностическое значение варианта папиллярного рака

Для определения прогноза выделяют следующие варианты:

Варианты с лучшим прогнозом

1. 
   Инкапсулированный
   
2. 
   Папиллярная карцинома
   

1. 
   Латентная папиллярная карцинома
   

Индифферентные варианты

1. 
   Фолликулярные
   
2. 
   Солидные
   
3. 
   Оксифильноклеточные
   
4. 
   Макрофолликулярные
   

1. 
   Со стромой, подобной нодулярному фасцииту
   

Варианты с худшим прогнозом:

1. 
   Диффузный склерозирующий
   
2. 
   Диффузный фолликулярный
   
3. 
   Трабекулярный
   

4. 
   Варинат из вытянутых (высоких) клеток
   
5. 
   Низкодифференцированный
   

При цитологическом исследовании с уверенностью диагноз папиллярного рака может быть установлен если имеет место следующие 5 признаков:

1. 
   папиллярные структуры и скопления клеток.
   
2. 
   псаммомные тельца.
   
3. 
   интрануклеарные вакуоли.
   

4."желобоватые" ядра с выемками в ядерных мембранах.

5. розовато-красные нуклеолы, кистозный фон мазка с наличием ги­гантских многоядерных клеток типа инородных тел (при окраске по Papanicolau)

В большинстве случаев в препарате определяется только 2-3 признака. Общая цитологическая картина характеризуется наличием в препаратах боль­шого количества клеток, преимущественно это атипический эпителий, чаще округлой формы. Расположен он в виде папиллярных скоплений и фоллику­лярных образований. Ядра округлые и овальные, больше по размеру, чем у нормальных тироцитов, при этом в 80-100% ядра желобоватые, вакуоли в яд­рах выявляются в 66%. Ядрышки увеличенные, эозинофильные. Цитоплазма плотная, гомогенная, изредка эозинофильная с четкими границами. Коллоид располагается в виде мелких капель(изредка). Могут выявляться многоядер­ные гигантские клетки, псаммомные тельца, ксантомные клетки. Часто опре­деляются бесформенные скопления клеток, причем ядра, как и в гистологиче­ских срезах накладываются друг на друга в виде черепицы. Ядерные вакуоли представляют собой выпячивание цитоплазмы через выемки в ядерной мем­бране. Хроматин ядер грубо структурирован. Фон светлый, ядрышки крупные. Такая картина напоминает аденокарциному других локализаций. При кистоз-ном варианте в препаратах определяются в большом количестве макрофаги с пенистой цитоплазмой.

Для дифференциальной диагностики особую трудность представляют случаи отсутствия папиллярных структур, тогда постановка диагноза затруднена. Становится невозможным отличить обычную папиллярную кар­циному и фолликулярный вариант ПР, также оксифильный ПР от оксифильно-го фолликулярного рака. Желобоватые ядра встречаются в 1,3% различных доброкачественных заболеваний ШЖ. Гигантские многоядерные клетки встречаются также при подостром тиреоидите де Кервена, послеоперацион­ных разрастаниях грануляционной ткани, срединной кисте шеи, кисте щито­видной жедезы (многоядерные макрофаги), анапластической карциноме (мно­гоядерные опухолевые клетки), изредка при медуллярной карциноме и гло-мусных опухолях. Наличие в препаратах гигантских многоядерных клеток и онкоцитов одновременно весьма характерно для папиллярного рака щитовид­ной железы.

Следует отметить , что чувствительность цитологического метода со­ставляет 58 %, а достоверность - 78-94 %, ложноотрицательные ответы встре­чаются в 22-25 % случаев. В дифференциальной диагностике существенную помощь оказывают дополнительные исследования. При иммуноцитохимиче-ском исследовании папиллярный рак является кальцийнегативным и тиреогло-булинпозитивным. Позитивная реакция отмечается на эпителиальные маркеры Ln5, цитокератин, причем реакция на цитокератин 19 резко позитивная, по сравнению с фолликулярной аденомой и фолликулярным раком. Постоянно выявляется лактоферрин и часто - церулоплазмин. По наличию позитивной ре­акции на лактоферрин папиллярный рак отличается от медуллярного рака, фолликулярной аденомы и зоба.

2. Фолликулярный рак представлен инкапсулированной опухолью из хо­рошо дифференцированных фолликулярных клеток, не имеющих признаков ядерных изменений, характерных для папиллярного рака и проявляющих оче­видную инвазию капсулы и/или инвазию кровеносных сосудов).

Классификация

1. Фолликулярный рак с "минимальной" инвазией (высокодифференци-рованный).

2. Фолликулярный рак с широкой инвазией (умеренно дифферен­цированный). Варианты:

а. оксифильноклеточный вариант

б. светлоклеточный вариант

Минимальная инвазивная карцинома почти всегда при гистологиче­ском и цитологическом исследовании неотличима от аденомы эмбрионально­го, фетального или атипического строения. При этом большое значение в ди­агностике придается инвазии капсулы и сосудов. Инвазия одного или не­скольких сосудов в толще капсулы или снаружи от нее - более важный при­знак, чем инвазия только капсулы. В ряде случаев инвазию сложно отличить от артефициальной псевдоинвазии. Наличие инвазии затруднительно опреде­лить на тангенциальных срезах, поэтому поверхность разреза опухолевого узла должна идти перпендикулярно длинной оси доли щитовидной железы. Для определения истинной инвазии капсулы необходимо найти участки пол­ного прорастания опухолью фиброзной ткани капсулы часто "грибовидной" формы. Наличие скоплений фолликулов в просвете тонкостенных сосудов и в капсуле является сомнительным, так как это могут быть ретракционные арте­факты, которые могут возникать и после тонкоигольной биопсии в капсуле опухоли. Наличие пенетрации сосудистой стенки не является обязательным критерием. Для истинной инвазии характерно наличие интраваскулярного по-липовидного роста неоплазмы, покрытой эндотелием. При светооптической микроскопии фолликулярный рак состоит из плотно упакованных фоллику­лов различных размеров, выстланных кубовидными или столбиковыми клет­ками небольшой величины. Цитоплазма их слегка эозинофильная, ядра округ­лые, темно- или бледно окрашенные. Ядрышки незаметные или очень мелкие. Могут быть увеличенные или плеоморфные ядра, но митозы не характерны, исключая случаи рака с широкой инвазией. Строма опухоли слабо выражен­ная с большим количеством сосудов. Часто встречаются вторичные измене­ния в виде кровоизлияний, отложений гемосидерина, склероза, отека, некроза, кистообразования. В фолликулярной карциноме капсула толще, чем в

аденоме. В строме при фолликулярном раке в 18% случаев определяется гиалиноз и фиброз.

При цитологическом исследовании хорошо дифференцированная (фолликулярная карцинома) включает фолликулярные клетки с признаками атипизма, расположенные диссеминированно, изолированно, формирующих микрофолликулы в виде нерегулярных скоплений. Ядра обычно мономорф-ные, округлые, слегка увеличены. Хроматин нежногранулированный, нуклеолы одиночные или множественные, чаще мелкие. Цитоплазма широкая, поли­гональная, гранулированная, нечетко ограниченная. Коллоид отсутствует. Особенностью является наличие лимфоцитов, изредка пенистых клеток.

Умеренно дифференцированный фолликулярный рак включает плотные гроздья мелких фолликулов без определяемых просветов. Фолликулярные атипичные клетки расположены диссеминированно, изолированно или в виде нерегулярных скоплений. Ядра клеток увеличенные, мономорфные, округлые или с насечками, гиперхромные. Хроматин грубозернистый, нуклеолы четко определяются. Коллоид отсутствует. Изредка определяется детрит. Особенно­сти: наличие лимфоцитов, изредка пенистых клеток.

А. Оксифильноклеточный вариант фолликулярного рака. При гистологическом исследовании это гиперцеллюлярная опухоль из фолликулярных клеток полностью или субтотально состоящая из клеток с ок-сифильной цитоплазмой вследствие накопления большого количества мито­хондрий. Цитоплазма местами светлая за счет баллонной дистрофии митохон­дрий. Определяются мелкие фолликулы, трабекулы, солидные поля, изредка папиллярные структуры. Коллоид иногда с кальцинатами, напоминающими псаммомные тельца. Ядра округлые с грубозернистым хроматином и отчетли­выми ядрышками. Часто определяется нуклеарный полиморфизм. Оксифильноклеточные карциномы часто метастазируют в лимфатические узлы (21%), дают локальные рецидивы. Отдаленные метастазы редкие (обычно в кости и легкие).

Цитологическими критериями постановки диагноза оксифильноклеточного варианта фолликулярного рака являются:

• 
  выраженный ядерный Полиморфизм.
  
• 
  наличие атипичных ядрышек.
  
• 
  нечеткие границы цитоплазмы клеток.
  

Б. Светлоклеточный вариант фолликулярного рака.

Гистологическое строение и клиническое течение такое же, как у клас­сического фолликулярного рака. Клетки имеют светлую цитоплазму, поэтому следует проводить дифференциальную диагностику со светлоклеточной аде­номой, аденомой паращитовидной железы, метастазом светлоклеточного рака почки и легкого. Для диагностики неоценимую услугу оказывает выявление в клетках тиреоглобулина иммуногистохимическим методом. Цитоплазма может выглядеть светлой в результате баллонной дистрофии митохондрий, накопле­нием липидов, гликогена, тиреоглобулина. Для метастаза светлоклеточного почечноклеточного рака характерно наличие четко выраженных клеточных мембран и прозрачной водянистой цитоплазмы.

При гистологической диагностике инкапсулированных опухолей с фол­ликулярной архитектурой предлагают выделить несколько типов:

1. 
   Фолликулярная аденома - инкапсулированная опухоль, состоящая из хорошо дифференцированных фолликулярных клеток без признаков капиллярной инвазии и инвазии кровеносных сосудов, а также не имеющих призна­ков ядерных изменений, характерных для папиллярной карциномы (FA).
   
2. 
   Фолликулярная карцинома — инкапсулированная опухоль, состоящая из клеток, не имеющих признаков ядерных изменений, характерных для папил­лярной карциномы и проявляющих активную капсулярную инвазию или инва­зию кровеносных сосудов (FC).
   
3. 
   Папиллярная карцинома - опухоль из хорошо дифференцированных фолликулярных клеток с ядерными изменениями, характерными для папил­лярной карциномы не взирая на то, есть ли признаки капиллярной инвазии или они сомнительные, то есть инкапсулированный вариант папиллярной карциномы. (PTC-fc).
   

4. Хорошо дифференцированная карцинома, неопределённая форма (WDC NOC). Состоит из хорошо дифференцированных фолликулярных клеток с со­мнительными ядерными изменениями, характерными для папиллярного рака и проявляющих выраженную капсулярную инвазию или инвазию кровеносных сосудов.

5.Хорошо дифференцированная опухоль неопределённого злокачествен­ного потенциала (WDT UMP). Инкапсулированная опухоль, состоящая из хо­рошо дифференцированых фолликулярных клеток с сомнительными ядерными изменениями РТС типа без инвазии кровеносных сосудов и капсулы.

б.Фолликулярная опухоль неопределённого злокачественного потенциала (FT UMP) - инкапсулированная опухоль, состоящая из хорошо дифференци­рованных фолликулярных клеток, не имеющая ядерных изменений РТС типа с сомнительной капсулярной инвазией, не имеющая инвазии кровеносных сосу­дов. Важнейшая черта этой опухоли - врастание в капсулу, распростра­няющееся к её наружному краю, которое не может быть объяснено неправиль­ными паренхиматозно-стромальными взаимодействиями в опухоли.

Ядерные изменения РТС типа включают оптическую просветлённость,' наслаивание друг на друга, иррегулярность ядерных контуров в форме вдавлений, борозд и псевдоинклюзий.

В таблицах 1,2 представлены гистологические и цитологические крите­рии диагностики тиреоидных опухолей с фолликулярной архитектурой.

3. Медуллярный рак. Злокачественная опухоль с наличием С- клеточной дифференцировки. При гистологическом исследовании опухоль состоит из со­лидных пластов, островков или трабекул из полигональных или веретенооб­разных клеток с широкой гранулярной цитоплазмой, в которой иммуногисто-химическими методами выявляется кальцитонин. Медуллярная карцинома может быть как семейным, так и спорадическим заболеванием. При семейных формах она является компонентом множественной эндокринной неоплазии,

Таблица 1 Гистологические критерии фолликулярной аденомы и фолликулярного рака

Ядерные изменения	Капсулярная	Диагноз
РТС типа	инвазия
Очевидные	Чёткая	PNC-fv
	Сомнительная
	Отсутствует
Сомнительные	Чёткая	WDC NOC
	Сомнительная	WDT UMP
	Отсутствует	WDT UMP
Отсутствует	Чёткая	FC
	Сомнительная	FT UMP
	Отсутствует	FA

Таблица 2 Цитологические критерии фолликулярной аденомы и фолликулярного рака

Критерии	Фолликулярная аден ма	Фолликулярный рак
Ядерные напластования, «наползания ядер»	Редко	Часто
Размеры ядер	Мелкие	Умеренно увеличенные
Анизокариоз	Слабо выражен	Умеренно выражен
Форма ядер	Круглая, с ровным краем	Нерегулярная, с насечка-Ми и расщеплениями
Хроматин	Нежногранулярный, плотный	Грубогранулярный, Хлопьевидный
Ядрышки	Единичные, мелкие центрально расположенные	Увеличенные, множествен­ные, прилегающие к мем­бране ядер эксцентрично
Коллоид	Отсутствует или в небольшом коли­честве	Отсутствует или содержит­ся в небольшом количестве

причём бывает мультифокальной и двусторонней. Опухоль развивается из верхнебоковых двух третей железы, где наблюдается наибольшая

концен­трация С-клеток. Может имитировать и другие типы карцином (встречаются гландулярные, папиллярные, мелкоклеточные и анапластические варианты медуллярного рака). Амилоид отсутствует в 15-20% медуллярного рака. Ами­лоид, лежащий в строме, может подвергаться кальцификации и резорбции с наличием гигантских многоядерных макрофагов.

Обычно опухоль имеет достаточно четкие границы, небольшие разме­ры (как правило, до 7 мм), но отмечается инфильтративный рост. Инкапсу­лированные опухоли редки. Опухоль плотная, от белесовато-серого до корич­невого цвета. В крупных опухолях встречаются вторичные изменения - крово­излияния и некрозы. При гистологическом исследовании выделяют следую­щие варианты:

Солидный вариант. Опухоль состоит из сплошных клеточных масс, разде­лённых тонкими прослойками соединительной ткани. В основном отмечается мономорфный вид клеточного состава, при этом определяются преимущест­венно округлые полигональные, либо вытянутые веретенообразные клетки. Ядра опухолевых клеток расположены эксцентрично, округлые или вытяну­тые, светлые с тёмными глыбками хроматина. В опухолях, состоящих глав­ным образом из веретенообразных клеток, ядра вытянутые, полиморфные. Эти опухолевые клетки нередко образуют переплетающиеся пучки или расположе­ны хаотично.

Фолликулярный вариант. В опухоли наряду с солидными участками име­ются клетки округлой или полигональной формы, которые образуют тубулярные или фолликулярные структуры, напоминающие фолликулярный рак щито­видной железы. Просветы фолликулярных структур пустые или содержат эозинофильный материал, имитирующий коллоид.

Папиллярный вариант. Опухоль характеризуется образованием сосочковых структур, в которых составляющие опухоль клетки располагаются на фиброваскулярной основе. Кроме того, обнаруживаются солидные фокусы, харак терные для типичного медуллярного рака щитовидной железы. Клетки опухоли веретенообразной, округлой или полигональной формы. Ядра опухо­левых клеток расположены эксцентрично, округлые или вытянутые, светлые с темноватыми глыбками хроматина. Цитоплазма этих клеток эозинофильная, зернистая. В опухолях, состоящих преимущественно из веретенообразных кле­ток, ядра вытянутые, полиморфные. Эти опухолевые клетки нередко образуют переплетающиеся пучки.

Мелкоклеточный вариант. Этот вариант характеризуется наличием мел­ких мономофных опухолевых клеток с гиперхромными ядрами округлой или овальной формы и маленькой цитоплазмой. Такие участки опухоли сочетаются с более типичными участками медуллярного рака.

Светлоклеточный вариант. Опухоль состоит из клеток со светлой цито­плазмой, образующих солидные поля, со слабо выраженной стромой, пред­ставленной тонкими прослойками соединительной ткани.

Онкоцитарный вариант. Опухоль состоит большей частью из оксифильных клеток с зернистой цитоплазмой, образующих солидные поля, со слабо выра­женной стромой, представленной тонкими прослойками соединительной тка­ни.

Смешанный медуллярно - фолликулярный вариант. Опухоль имеет мор­фологические черты как медуллярного, так и фолликулярного рака. Участки солидного строения состоят из сплошных полей округлых полигональных кле­ток, строма в этих местах развита слабо, амилоид в ней не обнаруживается. Фолликулярные участки имеют микрофолликулярное строение, однако в неко­торых местах встречаются и большие фолликулы.

Смешанный медуллярно - папиллярный вариант..Опухоль наряду с солид­ными участками, типичными для медуллярного рака содержит и папилярные структуры, состоящие из клеток с характерными светлыми ядрами.

Чувствительность цитологического метода в диагностике медуллярного рака в среднем - 85%. В мазке содержится большое количество лежащих по­рознь полигональных и веретенообразных опухолевых клеток. Ядра мономорфные, располагаются эксцентрично в цианофильной цитоплазме.

Картина особенно мономорфна при карциноидоподобных опухолях. Ядерный хроматин нежногранулярный и слегка атипичный. Ядрышки чаще всего неза­метны, макронуклеолы встречаются очень редко. Изредка обнаруживают ва­куоли в ядрах. Между клетками определяются массы амилоида в виде гомо­генной цианофильной или слегка эозинофильной массы. Амилоид окрашен не­сколько менее сильно, чем коллоид, который отсутствует при медуллярной карциноме при окраске по Papanicolau. Для выявления амилоида препарат ок­рашивают конго красным.

При дифференциальной диагностике плеоморфный тип медуллярного рака легко идентифицируется. Мономорфный вариант следует дифференциро­вать от:

• 
  овальных или плазмоцитовидных клеток оксифильноклеточных опухо­лей, папиллярной карциномы, поскольку в медуллярной карциноме из верете­нообразных кубических клеток могут встречаться внутриядерные вакуоли.
  
• 
  анапластической карциномы из веретенообразных клеток
  
• 
  фолликулярной карциномы, так как в некоторых случаях ядра в пунктате располагаются в виде фолликулов.
  

Интенсивно окрашенная цитоплазма делает необходимым дифферен­цировать медуллярный рак от оксифильноклеточных опухолей. Эксцентирческие ядра в полигональных клетках напоминают плазмоцитому, которую так­же необходимо исключить. Веретенообразные клетки напоминают фибро-бласты, их необходимо дифференцировать от фибросаркомы. При наличии ги­гантских клеток необходимо исключить гломусную опухоль.

При исследовании медуллярного рака методом проточной цитометрии в 72% выявили диплоидную картину ДНК и в 28% случаев анеуплодную. Анеуплодные опухоли имеют значительно худший прогноз.

Общая цитологическая картина: многоклеточная, мономорфная или плеоморная опухоль. Клетки полигональной или веретенообразной формы, расположы диссеминированно. Отдельные клетки с двойными ядрами, встречаются многоядерные клетки. Форма клеток круглая или овальная;- плеоморфизм определяется только при полигональном типе. Хроматин нежно-гранулярный, равномерно распределен, изредка встречаются макронуклеолы и ядерные вакуоли. Цитоплазма варьирует от нежногранулярной до фибрилляр­ной с вариабельным количеством клеточных типов. Форма клеток круглая, овальная, веретенообразная, часто клетки трудно отличить от плазмоцитов. Коллоид отсутствует, фон - амилоид.

4. Недифференцированный (анапластический) рак является высоко­злокачественной опухолью, частично или полностью состоящей из недиффе­ренцированных клеток. Составляет в разных странах 5-10% всех карцином щитовидной железы, а в регионах с эндемическим зобом, таких как альпий­ский 30-40 % . Важным этиологическим фактором является облучение. Обыч­но выявляется у пациентов длительное время страдавших зобом, который на­чинает быстро увеличиваться в размерах. Менее часто развивается в неизме­ненной щитовидной железе, а также у больных, у которых в анамнезе была леченная высокодифференцированная карцинома щитовидной железы.

Гистологические варианты:

Полиморфный тип (наиболее частый) состоит из полигональных, ги­гантских и веретенообразных клеток. Характерно наличие пестрой смеси кле­точных элементов. Встречаются плоские клетки, остеокластоподобные гигант­ские клетки и саркоматозные фокусы типа фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, остеосаркомы, хондросаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы или гемангиоэндотелиомы.

<предыдущая страница | следующая страница>