Патологоанатомическая и цитологическая диагностика опухолевидных и опухолевых заболеваний щитовидной железы:

Э.А.Надыров, С.Л. Ачинович, О.А.Голубев

ВВЕДЕНИЕ
Опухоли щитовидной железы не являются столь частыми среди новообра­зований, однако проявленный к ним интерес значительно возрос за последние годы. Рак щитовидной железы составляет 0,5 - 2 % всех злокачественных но­вообразований, в 3 — 6 % случаев он развивается в детском возрасте. В послед­ние десятилетия отмечается тенденция к увеличению частоты рака щитовид­ной железы, что связано с последствиями аварии на Чернобыльской АЭС, ко­гда число заболевших, в особенности лиц детского и молодого возраста увели­чилось в десятки раз.

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В практической деятельности при диагностике онкологических заболе­ваний щитовидной железы в настоящее время пользуются общепринятой гистологической классификацией опухолей щитовидной железы ВОЗ (Hedinger et al.,1989). В предлагаемой классификации выделяют следующие гистологические типы опухолей щитовидной железы: I. Эпителиальные опухоли

A. Доброкачественные

1. Фолликулярная аденома

2.Другие: - Опухоли, похожие на опухоли слюнной железы

• 
  Аденолипома
  
• 
  Гиалинизированная трабекулярная аденома
  

B. Злокачественные

1. 
   Фолликулярный рак
   
2. 
   Папиллярный рак
   
3. 
   Медуллярный рак
   
4. 
   Недифференцированный (анапластический) рак
   
5. 
   Другие
   

I Неэпителиальные опухоли

2. 
   Злокачественные лимфомы
   
3. 
   Смешанно-клеточные опухоли
   V . Вторичные опухоли (MTS)
   

6. 
   Неклассифицируемые опухоли
   
7. 
   Опухолеподобные изменения
   

2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО И МИКРОСКОПИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ТКАНЕЙ ЩИТОВИДНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

При гистологическом исследовании эпителиальных опухолей щитовидной железы необходимо отметить локализацию основного узла, прорастание в ок­ружающие ткани, точную локализацию метастазов (вокруг опухоли, в проти­воположную долю, в лимфатические узлы), а также состояние окружающей ткани. Для удобства и упорядочения описания новообразований щитовидной железы при патологоанатомической диагностике рекомендуется проводить оценку следующих макроскопических и микроскопических изменений:

1. Объем, занимаемый опухолевой тканью, и степень сохранности фолли­кулярного строения ткани.

2. Характер отграничения опухоли от окружающей ткани щитовидной железы:

а) наличие капсулы (резко выраженная, хорошо выраженная, едва прослеживается);

б) отсутствие капсулы (граница между опухолевой тканью четкая, не­четкая, отсутствует)

3. Характеристика фолликулярной дифференцировки опухолевой ткани (нормофолликулярная, макрофолликулярная, микрофолликулярная, тубулярная, трабекулярная, солидная, папиллярная с указанием особенностей сосочковых структур — простых, ветвящихся).

4. Характер эпителиальных структур

А. Фолликулярные клетки

• 
  форма клеток (кубическая, псевдоцилиндрическая, цилиндрическая, ве­ретенообразная, причудливая, наличие матапластического плоского эпителия).
  
• 
  размер клеток (мелкие, небольшие, обычные, увеличенные, резко увели­ченные, гигантские).
  
• 
  характеристика цитоплазмы клеток (умеренно базофильная, обычная, эозинофильно-оксифильная, светлая — «пустая»).
  
• 
  характеристика ядер клеток: их форма и расположение (мелкие, обыч­ные, вытянутой формы, большие, очень большие, гигантские, мономорфные,
  полиморфные, пузырькообразные, гипохромные, гиперхромные, неправильной формы с бороздками в виде толченого стекла, расположены на одном или разном уровне, многорядное расположение).
  
• 
  характеристика митотического режима (митозы одиночные, множест­венные, типичные, атипичные).
  

- характеристика ядерно-цитоплазматического соотношения (обычное, сдвинуто незначительно или резко в сторону).

Б. С-клетки

• 
  форма и размеры клеток (мелкие, полигональные, веретенообразные, крупные).
  
• 
  степень выраженности полиморфизма и атипизма определяется по обычным критериям.
  

5. Характеристика стромы

а) относительный объем стромы (по отношению к паренхиме опухоле­вой ткани).

б) степень выраженности стромы (скудная, умеренно выраженная в ви­де волокнистых разрастаний, резко выраженная в виде плотных коллагеновых структур).

в) отложения в строме белковых субстанций (гиалиноз, амилоидоз уме­ренный, выраженный, резко выраженный).

г) клеточная инфильтрация стромы (наличие лимфоцитов: еди­ничные, рассеянные в виде скоплений, образование лимфоидных фолликулов (размер), наличие полиморфноядерных лейкоцитов).

5. Характеристика признаков пролиферации:

а) наличие пролиферации эпителиальных клеток внутри фолликула ее виды).

б) наличие пролиферации эпителиальных клеток в межфолликулярные пространства.

в) наличие инвазии эпителиальных клеток в капсулу и окружающую
ткань (минимальная - в капсулу, в сосуды; выраженная с прорастанием капсулы в сосуды за пределы капсулы (в один, многие); резко выраженная далеко за пределы капсулы (по межфолликулярным пространствам, в лимфатических и кровеносных сосудах).

6. Дистрофические и некробиотические изменения.

• 
  наличие псаммомных телец (кальцификатов), их количество и локали­зация.
  
• 
  наличие очагов фиброза, петрификации, отложений холестерина.
  
• 
  наличие миксоматоза и жировой дистрофии.
  
• 
  очаги некроза, степень их выраженности, локализация.
  
• 
  кровоизлияния (свежие, старые).
  
• 
  наличие кистозных образований, их содержимое.
  

Следует отметить, что из всех узловых новообразований щитовидной железы только 5,6 % являются злокачественными опухолями. При этом мор­фологическая граница между фолликулярной аденомой и карциномой нечет­кая. Только около 30% всех подозрительных на малигнизацию фолликулярных неоплазий при цитологическом исследовании квалифицируются как злокаче­ственные при дальнейшем гистологическом исследовании. Во всех типах аде­ном могут происходить различные изменения хклерогиалиноз и обьызвеств-ление, формирование костной ткани, кистообразование, кровоизлияния, отек.

Фолликулярная аденома имеет хорошо выраженную фиброзную капсулу, сдавливает окружающую ткань железы. Гистологическое строение фолликулярной аденомы отличается от строения окружающей ткани щитовид­ной железы. Изредка опухоль может развиться на фоне нодулярного зоба. В одной опухоли могут встречаться различные гистологические варианты фол­ликулярных аденом. Чаще они имеют микрофолликулярную и трабекулярно-солидную структуру.

Нормофолликулярные (простые) аденомы представлены опухолевым узлом с фолликулярной структурой, размеры фолликулов такие как и в неопу­холевой ткани щитовидной железы, окружены хорошо выраженной капсулой.

Макрофолликулярная (коллоидная) аденома представлена узлом, фол­ликулы больших размеров, заполнены колоидом который может быть уплот­нён

Цитологическая картина микрофолликулярной и трабекулярной аде­номы характеризуется мономорфной клеточной популяцией с высоким содер­жанием клеток. Чаще это неопластические фолликулярные клетки которые расположены рассеянно и изредка в рыхлых фолликуллярных агрегатах. Ядра их относительно мелкие, округлые и овальные, расположены слегка эксцен­трично, изменения ядер выражены более всего при атипических аденомах. Хроматин тонкогранулированный, распределен равномерно, ядрышки не оп­ределяются. Форма клеток округлая и овальная, цитоплазма широкая, грану­лированная, эозинофильная, может окрашиваться цианофильно или амфи-фильно. Коллоид скапливается в форме мелких капель. В отдельных случах встречаются одноядерные и многоядерные пенистые клетки.

Пунктат из микрофолликулярных и трабекулярных аденом многокле­точный с небольшим содержанием коллоида. Тироциты часто образуют мик­рофолликулы или мелкие розетки с округлыми или аморфными эозинофиль-ными включениями капель коллоида. Ядра мономорфные, округлые с мелко-гранулированным хроматином без признаков атипии. Пунктаты из нормофол-ликулярных и макрофолликулярных аденом содержат мало клеток. Клеткирасполагаются в виде пластов, коллоид выглядит как гомогенные или глыбчатые эозинофильные массы. Изредка определяются признаки регрессив­ных изменений (склероз, гиалиноз, обызвествление), что делает материал не­похожим на аденоматозную гиперплазию (зоб). При цитологическом исследо­вании фолликулярные аденомы бывает трудно отличить от высокодифферен-цированной фолликулярной карциномы, поэтому некоторые авторы предпо­читают термин "фолликулярная неоплазия" вместо фолликулярная аденома.

Онкоцитарная аденома (оксифильный вариант фолликулярной адено­мы) - при световой микроскопии определяется фолликулярная аденома из кле­ток с обширной эозинофильной цитоплазмой. Опухоль состоит из мелких фолликулов местами фолликулярного и солидного строения, изредка встреча­ются папиллярные структуры. Коллид может быть с очагами кальциноза на­поминающими псаммомные тельца, ядра округлые, хроматин гранулирован­ный и грубый, ядрышки окрашиваются отчётливо. Часто имеет место ядерный полиморфизм. При этом в электронном микроскопе в цитоплазме клеток опре­деляется большое количество митохондрий. Ранее считалось, что все окси-фильноклеточные неоплазмы потенциально злокачественны, но результаты последних исследований показали, что прогноз зависит от инвазии капсулы и сосудов. В зависимости от степени инвазии капсулы различают онкоцитарную аденому, аденому с непределённым злокачественным потенциалом, карциному из оксифильных клеток.

При цитологическом исследовании опухоль многоклеточная, чаще мо-номорфная, реже полиморфная, включает отдельные диссоциированные клет­ки, мелкие группы, редкие фолликулярные и плоские комплексы клеток. Ядра эксцентрически расположены, слегка увеличены, округлые или овальные, хроматин по сравнению с нормоактивными тироцитами более грубый. Яд­рышко, как правило одно, эозинофильное, крупное. Форма клеток различается от овальной до полигональной. Цитоплазма широкая, с наличием гранул, в за­висимости от окраски может быть эозинофильная, цианофильная, амфифильная.

Коллоид скудный, изредка встречаются макрофаги, многоядерные пенистые клетки.

Токсическая аденома является наиболее частой причиной тиреотокси­коза. Щитовидная железа увеличена (в 2-4 раза), её ткань на разрезе сочная, однородного вида серо-красная. При гистологическом исследовании обнару­живаются фолликулы различной величины, неправильной, звёздчатой формы. Эпителий фолликулов пролиферирующий, образует сосочки. Коллоид жидкий, вакуолизированный. В строме видны скопления лимфоидных элементов.

При исследовании цитологических мазков эта многоклеточная опухоль состоит из гормонально активных клеток эпителия фолликулов. Клеточные элементы располагаются разрозненно, в виде скопления клеток и фолликуляр-но - структурированных кусочков ткани. Форма клеток варьирует от полиго­нальной и округлой до цилиндрической. Ядра увеличены, отчетливо выражен анизокариоз, хроматин гранулированный, равномерно распределен, ядрышки увеличены. Цитоплазма клеток широкая, может быть прозрачной или с мелки­ми гранулами, встречаются паравакуолярные красные гранулы (микролизосомы, лизосомы), краевые вакуоли. Клеточные границы отчетливые, коллоид жидкий, редкий. Встречаются небольшие скопления лимфоцитов, оксифиль­ных клеток и макрофагов. Диагноз "токсическая" аденома можно установить только методом исключения с учетом клинических данных. Без клинических сведений анизокариоз можно спутать с признаками малигнизации, а лимфо-цитарную инфильтрацию вокруг узла расценить как признак тиреоидита Ха-шимото.

Атипические аденомы определяют как опухоли с выраженным клеточ­ным и тканевым полиморфизмом и высокой пролиферативной активностью. Американские патологи предлагают в эту группу объединять все гиперцеллю-лярные фолликулярные аденомы.

При гистологическом исследовании определяется фолликулярная нео­плазма с выраженным ядерным атипизмом, наличием гигантских клеток, а также очагов необычного гистологического строения, таких как веретеновидные клеточные структуры без явной сосудистой и капсулярной инвазии.

Доброкачественный характер этих новообразований подтверждается длитель­ными наблюдениями за больными в послеоперационном периоде. Изменения структуры железы могут быть связаны со вторичными дистрофическими из­менениями. В атипической аденоме могут наблюдаться вторичные изменения имитирующие злокачественный рост, при этом часть фолликулов атрофирует­ся и исчезает, секрет попадает в отёчную строму, округлые группы фоллику­лярных клеток имеют причудливые ядра. Могут выявляться очаги обызвеств­ления, амилоидоза, костной и хрящевой метаплазии, кистообразование. Воз­никшие очаги перестройки стромы локализуются чаще в центре узла, в то вре­мя как признаки истинной малигнизации следует искать на периферии в зоне капсулярных сосудов или на границе с нормальной тканью железы. Наличие ядерного полиморфизма, митозов, изменений, имитирущих озлокачествление, вызывают сложности при дифференциальной диагностике с фолликулярным раком щитовидной железы. В таких случаях следует полагаться на следующий признак: наличие инвазии опухолевыми клетками капсулы или кровеносных сосудов. Все остальные признаки (митозы, полиморфизм ядер и др.) не имеют диагностического значения.

При цитологическом исследовании обнаруживается высокое содержа­ние клеток. Популяция клеток мономорфная, размеры их варьируют от случая к случаю. Неопластические фолликулярные клетки круглые и овальные, лежат разрозненно и в мелких фолликулярных скоплениях. Ядра относительно мел­кие, округлые и овальные, слегка эксцентричные, ядерная мембрана может быть ровной или с насечками, хроматин - нежно гранулированный, равномер­но распределен, ядрышки увеличены. Цитоплазма различной величины, с эозинофильными гранулами, цианофильная или амфифильная. Коллоид скуд­ный, расположен преимущественно в виде мелких капель. 2. Другие:

Гиалинизированная трабекулярная аденома. При гистологическом ис­следовании представляет собой инкапсулированную опухоль с наличием длинных волнистых трабекул или пакетов вытянутых и полигональных кле­ток с нежной, зернистой цитоплазмой. Вытянутые клетки располагаются пер­пендикулярно трабекулам. Возможно образование микрокист или мелких фол­ликулов. Ядра овальные с нежным хроматином, а иногда плеоморфные, с на­личием псевдоинклюзий и перинуклеарных просветлений. Строма имеет тен­денцию к развитию гиалиноза, который проявляется наличием эозинофильных депозитов по краю опухоли. Коллоид в абортивных фолликулах с петрификатами. Иммуногистохимическими методами определяется тиреоглобулин, в не­которых случаях хромогранин, что может затруднить дифференциальную ди­агностику с медуллярной карциномой.

При цитологическом исследовании содержание клеток в аспирате не­большое или умеренное. Клетки лежат рассеянно, рядами или формируют не­равномерные скопления неправильной формы. Клетки овальной и веретенооб­разной формы, ядра овальные и эллиптические, средних размеров или слегка увеличены и содержат внутриядерные просветления. Продольные борозды ядерной мембраны делают их похожими на кофейные зерна. Цитоплазма кле­ток плохо просматривается. Между клетками выявляется аморфный материал от серовато-синеватого до красноватого цвета. Отсутствие сосочковых струк­тур, псаммомных телец, наличие вязкого коллоида и многоядерных гигантских клеток, помогает исключить папиллярный рак.

Опухоли, похоокие на опухоль слюнной железы относятся к редким фор­мам аденом. При гистологическом исследовании опухоль состоит из эпите­лиального и мезенхимоподобного компонентов, пропорции между которыми могут варьировать. Определяются комплексы эпителиальных клеток, распо­ложенные в виде островков, протоковые структуры, а также хрящеподобные включения. Часто опухоль распространяется за пределы капсулы в виде нере­гулярных выростов. Эпителиальные клетки могут иметь онкоцитарную, плаз-моцитоидную, веретенообразную форму. Встречаются мукоидные клетки с элементами слизеобразования, могут определяться костные трабекулы и кристаллоидные структуры.

Цитологическая картина отличается чрезвычайным разнообразием.

Перстневидноклеточная аденома является неоплазмой с наличием в клетках цитоплазматических вакуолей, которые отодвигают ядро в сторону. В этих вакуолях иммуногистохимическими методами определяются тиреогло-булин и мукоидная субстанция. На ультраструктурном уровне определяются внутриклеточные пространства, выстланные микроворсинками.

Аденолипома является редким типом фолликулярной аденомы. В ткани опухоли среди неопластических фоликулов определяются островки зрелой жировой ткани. Новообразование не входит в группу смешанных опухолей с эпителиальным и мезенхимальным компонентом, а относится к фолликуляр­ной аденоме с жировой метаплазией стромы. Подобную жировую метаплазию стромы можно изредка наблюдать в нормальной щитовидной железе, а также в зобе и в папиллярной карциноме. В научной литературе описан случай аденолипомы с очагами экстрамедуллярного гемопоэза.

Аденома с папиллярной гиперплазией стромы построена из нормофолликулярных и макрофолликулярных структур с характерными фолликуляр­ными выростами. Папиллярные структуры короткие, не ветвятся и располага­ются в просвете кистозно расширенных фолликулов. Фиброваскулярная осно­ва сосочков плохо выражена или отсутствует. Строма отёчная, сосочки вы­стланы эпителиальными клетками кубической или циллиндрической формы с базально расположенными ядрами. Ядра округлые нормохромные или гиперхромные. Такие папиллярные структуры встречаются при зобной узловой ги­перплазии, вероятно, как проявление локальной гиперактивности. Аденомы с подобными структурами клинически часто являются гиперфункционирующими.

Б. Злокачественные опухоли

Среди злокачественных опухолей щитовидной железы преобладают карциномы, реже встречаются саркомы и лимфомы. Около 5,6% составляют метастазы в щитовидную железу опухолей разной локализации. Частота раз- личных гистологических типов карцином щитовидной железы зависит от

многих условий, в том числе от содержания йода в питьевой воде. По степени злокачественности различают:

1. Низкая степень (low grade)

а) папиллярная карцинома

б) фолликулярная карцинома с min инвазией

2. Промежуточная степень (intermediate grade)

а) фолликулярная карцинома с широкой инвазией

б) медуллярная карцинома

в) злокачественная лимфома

г) низкодифференцированная карцинома

3. Высокая степень (high grade)

а) недифференцированная карцинома б)ангиосаркома

1 Папиллярный рак -злокачественная эпителиальная опухоль из эпи­телия фолликулов с наличием папиллярных и фолликулярных структур и ха­рактерными ядерными изменениями. Ядерные изменения при папиллярном раке включают оптическую просветлённость, наслаивание ядер друг на друга, иррегулярность ядерных контуров в форме вдавлений, борозд и псевдоинклю­зий. В неэндемических по зобу регионах он составляет до 80% всех злокаче­ственных опухолей щитовидной железы. Риск развития папиллярного рака увеличивается при облучении головы и шеи, при авариях на ядерных установ­ках и при наличии тиреоидита Хошимото. У женщин встречается в 2-3 раза чаще, чем у мужчин. Большинство пациентов моложе 50 лет, однако, часто болеют дети. Характерно преимущественно лимфогенное метастазирование, которое не ухудшает прогноз. Последний ухудшают отдаленные метастазы. Чаще всего они поражают легкие (50%), кости (25%), головной мозг (10%). При гистологическом исследовании выделены следующие варианты: "

1. Папиллярная микрокарцинома

2. Инкапсулированный вариант

3. 
   Фолликулярный вариант
   
4. 
   Диффузный склерозируюший вариант
   
5. 
   Оксифильноклеточный вариант
   
6. 
   Прочие
   

Папиллярная микрокарцинома. Опухоль размером менее 1 см в диамет­ре, обнаруживается обычно как случайная находка на вскрытии или при ис­следовании послеоперационного материала щитовидной железы, удаленной по поводу зоба. Изредка при этой форме выявляются метастазы в лимфатических узлах шеи, которые обычно не ухудшают прогноз, так как почти во всех слу­чаях являются микроскопическими. Отдаленные метастазы встречаются ис­ключительно редко.

Инкапсулированный вариант. Для опухоли характерно наличие толстой фиброзной капсулы. В случаях, если инвазия в капсулу выражена слабо, и сосочковые структуры почти не определяются, возникают сложности в плане дифференциальной диагностики с фолликулярной карциномой с минимальной инвазией.

Фолликулярный вариант. Опухоль полностью или частично состоит из фолликулярных структур. Отличие от фолликулярного рака основано на из­менениях ядер, характерных для папиллярного рака. Выделяют:

а). Макрофолликулярный подвариант. Около 50% опухолевых структур состоит из макрофолликулов.

б). Диффузный фолликулярный подвариант. Поражает молодых пациен­тов. Характерно диффузное увеличение железы без формирования четкого уз­ла. В случае кистозного расширения фолликулов заболевание трудно отличить от узлового зоба. В диагностике помогают типичные для папиллярного рака изменения ядер. При данном варианте чаще вовлекаются лимфатические узлы (87,3%). Часто встречаются отдаленные метастазы (легочные - 75%, костные -25%). Исходы относительно благоприятные.

Диффузный склерозирующий вариант встречают чаще в детском и юношеском возрасте. Характерны симметричные вовлечения обоих долей, что симулирует тиреоидит. Клинически протекает более агрессивно чем классический папиллярный рак (метастазы в лимфатические узлы в 100% слу­чаев, часто встречаются отдаленные метастазы), однако показатели выживае­мости почти одинаковы. Гистологическими критериями опухоли являются:

• 
  диффузное увеличение 1 или 2 долей;
  
• 
  склероз;
  
• 
  лимфоплазмоцитарная инфильтрация;
  
• 
  большое количество псаммомных телец;
  
• 
  ткань опухоли в виде отдельных островков с плоскоклеточной метапла­зией среди склерозированной стромы;
  
• 
  выраженная инвазия лимфатических сосудов;
  
• 
  большое количество рассеянных в опухоли гистиоцитов, содержание в них белковых включений.
  

Оксифильноклеточный вариант (опухоль из клеток Гюртля) состоит из клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой. В цитоплазме могут быть оча­ги просветления в результате баллонной дистрофии митохондрий. Ядерные изменения такие же как и при классическом папиллярном раке.

Прочие варианты.

Высококлеточный вариант: при нем более 30% опухолевых клеток вы­сокие (высота минимум в 2 раза больше, чем толщина). Чаще встречается в возрасте 50-57 лет. Характерно формирование большого по размеру опухоле­вого узла и более агрессивное течение, чем у классического папиллярного ра­ка. Изредка наблюдается дедифференцировка в веретеноклеточный, плоско­клеточный рак и недифференцированный рак. В цитоплазме опухолевых кле­ток изредка отмечаются субнуклеарные просветления, она оксифильная или прозрачная. Определяется большое количество сосочковых структур, ядра расположены в базальной части клеток.

Трабекулярный вариант: характеризуется наличием трабекулярных структур в 50% ткани. Опухолевые клетки кубические или столбчатые. Опухоль крупная, с выраженными признаками инвазивного роста. Прогноз хуже, чем при классическом папиллярном раке.

Солидный вариант: солидные структуры занимают более 50% опухо­левой ткани. Островки опухолевой ткани пересекаются фиброваскулярными септами, но ядра такие же как при классическом папиллярном раке. Опухоль необходимо дифференцировать от недифференцированного и медуллярного рака щитовидной железы.

Вариант со стромой, подобной нодулярному фасцииту: в срезах опре­деляется миксоматозная строма с наличием веретенообразных клеток, полно­кровными сосудами, эритроцитарными экстравазатами, что напомцнает фиб­роаденому или филлоидную опухоль грудной железы.

Низкодифференцированный папиллярный рак - вариант с наличием папилляных структур вместе с элементами недифференцированного рака. Прогноз плохой. Данные опухоли чаще всего анеуплоидные.

следующая страница>