Перейти на главную страницу
На правах рукописи
14.01.04-внутренние болезни
доктор медицинских наук, профессор Козловская Лидия Владимировна
академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Моисеев Валентин Сергеевич
доктор медицинских наук,
профессор Ермоленко Валентин Михайлович
доктор медицинских наук,
профессор Арутюнов Григорий Павлович
Ведущее учреждение:
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет
на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГОУ ВПО
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова (119991, г. Москва,
ул. Трубецкая, д.8, стр.2)
медицинская академия им. И.М.Сеченова (117998, г. Москва,
Нахимовский проспект, д.49)
Автореферат разослан «_____»__________2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор Волчкова Елена Васильевна
ОБЩАЯ ХАРАКТРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Гипертоническая болезнь (ГБ) - широко распространенное заболевание, частота которого составляет около 40% взрослого населения России. По данным сводных статистик ГБ занимает одно из ведущих мест в спектре причин терминальной почечной недостаточности у больных на диализе [Белоусов Ю.Б., 1997; Stevens L.A., 2004; Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2004], что делает проблему изучения патологии почек, связанную с артериальной, гипертензией чрезвычайно актуальной.
Согласно современным представлениям центральным звеном развития гипертонической нефропатии (ГНП) является неиммунное поражение почечных сосудов. Высокая гипертензия через гемодинамические факторы (напряжение сдвига и круговой стресс) активирует/повреждает почечные эндотелиоциты, вызывая их дисфункцию. Дисфункция эндотелия внутрипочечных сосудов в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейро-гуморальной активацией потенцируют ишемию ткани почки и фиброангиогенез, которые реализуются через патологическую активацию локально почечного ангиотензина ІІ и опосредованную им гиперпродукцию трансформирующего фактора роста- β1 (TGF-β1), ингибитора активатора плазминогена-I (РАI-I). Связанная с фиброангиогенезом структурно-функциональная перестройка - дезадаптивное ремоделирование микрососудистого русла почки, запустевание внутриклубочковых и перитубулярных капилляров с усилением ишемии составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии (ГНП).
С другой стороны почки, поврежденные гипертонией, сами могут продуцировать факторы, усиливающие повреждение системного сосудистого русла, и создавать условия для вовлечения других органов-мишеней ГБ -сердца, центральных и периферических сосудов и связанных с этим осложнений (ССО) [Bro S., 2003; Foley R.N. et al., 2006]. Тесная связь сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек через артериальную гипертензию послужила предпосылкой для создания понятия рено-кардио-васкулярного континуума на основе общности механизмов органного повреждения при ГБ, в первую очередь эндотелиальной дисфункции.
В свете указанной концепции уточнение гемодинамических и молекулярно-клеточных путей развития ранней стадии ГНП приобретает первостепенное значение для определения более эффективных мер патогенетического воздействия на течение болезни в целом. Но именно ранняя стадия поражения почек при ГБ остается недостаточно изученной: окончательно не определены критерии ранней стадии ГНП, не оценена информативность методов ее диагностики и мониторирования, не разработаны меры профилактики этой формы сосудистой нефропатии. Между тем реальный путь первичной профилактики ГНП может состоять в установлении и устранении спектра модифицируемых факторов риска (ФР) ГНП, а также применении средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина-II - основной мишени нефропротективной стратегии на современном этапе.
Цель исследования
Охарактеризовать раннюю стадию поражения почек при гипертонической болезни - гипертоническую нефропатию (ГНП), определить методы ее диагностики, обосновать пути эффективной нефропротекции для предупреждения поражения почек и других органов-мишеней.
1. Изучить спектр факторов риска гипертонической болезни популяционных (метаболических) и эндогенных - асимметричного диметиларгинина (АДМА) и гомоцистеина, определить среди них диагностически значимые для развития поражения почек. Оценить частоту и сроки возникновения ГНП среди больных ГБ с разной длительностью заболевания в зависимости от степени АГ.
2. Определить клинические критерии ранней стадии ГНП на основании изучения микроальбуминурии (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также состояния внутрипочечной гемодинамики при использовании ультразвукового метода дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием внутрипочечных сосудов.
3. Уточнить вклад эндотелиальной дисфункции и сопряженных с ней пристеночных процессов коагуляции, протеолиза/фибринолиза и фиброангиогенеза в механизмы ремоделирования внутрипочечных сосудов по уровню экскреции с мочой ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I), трансформирующего фактора роста-бета1 (TGF-β1), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), коллагена ІV типа.
4. Подтвердить значение МАУ, как универсального маркера системной эндотелиальной дисфункции в пробе с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Изучить рено-кардио-васкулярные взаимоотношения у больных с ранней стадией ГНП на основании определения ремоделирования сердца и сосудов ультразвуковыми методами.
5. Оценить влияние коррекции метаболических ФР и фармакологической блокады неблагоприятных эффектов ангиотензина II на развитие ГНП, поражение сердца и сосудов у больных ГБ.
Впервые дана комплексная оценка ранней стадии поражения почек у больных гипертонической болезнью - гипертонической нефропатии, как динамически развивающегося процесса, к начальным признакам которого относится МАУ. Показано, что МАУ при ГБ является интегральным маркером не только локально-почечной, но и системной дисфункции эндотелия, формирующейся и у молодых людей с непродолжительным стажем болезни при участии комплекса факторов риска, включая увеличение массы тела, нарушение обмена мочевой кислоты, гипергомоцистеинемию и гиперпродукцию АДМА.
Впервые у больных с ранней стадией ГНП выявлена корреляция МАУ со спектром экскретируемых мочевых биомаркеров (медиаторов) – PAI-I, TGF-β1, VEGF, коллагена IV типа, отражающих ключевые механизмы формирования эндотелиальной дисфункции и усиления процессов фиброангиогенеза в почке, ведущих к ремоделированию внутрипочечных сосудов и ишемии почечной ткани.
На основании проведенного корреляционного анализа установлено, что к клиническим эквивалентам дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов – более позднего этапа развития ранней стадии ГНП, относятся увеличение показателя RI, оцененного допплерометрически, увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа и тенденция к снижению СКФ через фазу гиперфильтрации.
Обнаружена тесная взаимосвязь маркеров ГНП – МАУ и RI, со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации, выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка и гипертрофии общих сонных артерий.
Наличие рено-кардио-васкулярных взаимосвязей указывает на возможность использования выявленных критериев ГНП для оценки сердечно-сосудистого риска и обосновывает целесообразность применения средств, ингибирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II центрального регулятора процессов фиброангиогенеза в почке, для профилактики развития ХПН и предупреждения кардио-васкулярных осложнений.
На основании полученных результатов уточнены факторы риска развития поражения почек у больных ГБ. Разработаны диагностически значимые критерии ранней стадии ГНП – МАУ, повышение RI междолевых почечных артерий и изменение суммарной фильтрационной функции почек –начальная гиперфильтрация с постепенным развитием гипофильтрации.
Показана информативность изучения мочевых биомаркеров – PAI-I, TGF-β1,VEGF и коллагена IV типа, в мониторировании ранней стадии ГНП.
Уточнена возможность использования маркеров ранней стадии ГНП-МАУ и RI, для оценки формирования рено-кардио-васкулярного континуума у пациентов ГБ.
Обоснована целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных ГБ для предупреждения развития ГНП и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Положения, выносимые на защиту
1. Ранняя стадия поражения почек у больных ГБ эндотелиальной дисфункции и процессов фиброангиогенеза в почке – ГНП, это динамически развивающийся процесс, на начальном этапе которого выявляется микроальбуминурия (МАУ). Частота и выраженность МАУ коррелируют с тяжестью АГ, популяционными ФР - увеличением индекса массы тела, нарушением обмена мочевой кислоты (урикемией, урикозурией), гиперпродукцией гомоцистеина и неадекватным синтезом асимметричного диметиларгинина (АДМА), на последующих этапах – с повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом, постепенным снижением СКФ через фазу гиперфильтрации длительно без гиперкреатининемии.
2. Имеется прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем экскреции с мочой молекулярных медиаторов PAI-1, TGF-β1, VEGF и коллагена IV типа, отражающих эндотелиальную дисфункцию и связанные с ней механизмы фиброангиогенеза – патофизиологической основы ремоделирования микрососудистого русла почки при ГНП. Дополнительно выявляемая тесная связь между уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (RI) в совокупности со снижением СКФ указывает на более поздний этап развития ранней стадии ГНП.
3. Маркеры ГНП - МАУ и RI, являются универсальными показателями системной эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистого русла органов-мишеней ГБ в рамках рено-кардио-васкулярного континуума, о чем свидетельствует их тесная взаимосвязь у больных ГБ со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации (показателем ЭЗВД), выраженностью гипертрофии миокарда и величиной комплекса интима-медиа ОСА. Информативность и доступность для исследования обусловливают возможность использование МАУ и RI для оценки кардио-васкулярного риска и связанных с ним осложнений при ГБ.
4. Поддержание целевого уровня АД у больных ГБ, в том числе у молодых с непродолжительным стажем болезни, с помощью лекарственных средств, нивелирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II на процессы фиброангиогенеза в почке, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, оказывает нефро- и кардиопротективное действие, ведет к профилактике ГНП с развитием ХПН и сердечно-сосудистых осложнений.
Апробация диссертации проведена 16 сентября 2009г. на совместном заседании кафедры терапии профболезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы исследования доложены и обсуждены на XI-м и XVI-м Всероссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 и май 2009г.), на XIII-м Европейском Конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2003г.): на VI съезде Научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005г.), на V съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностике в медицине (Москва, сентябрь 2007г.), на V конференции Российского диализного общества (Москва, сентябрь 2007г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009г.).
Основные положения диссертации внедрены в работу отделений терапии, нефрологии и кардиологии Владимирской областной клинической больницы (ВОГУЗ ОКБ). Полученные практические и теоретические выводы применяются в учебном процессе кафедр терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, терапии, хирургии и лучевой диагностики ФППОВ Ивановской Государственной медицинской академии.
По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, в том числе, отдельные результаты исследования включены в раздел «Поражение почек при эссенциальной артериальной гипертензии» национального руководства Нефрология» под редакцией Н.А.Мухина (Москва, 2009г.).
Диссертация изложена на 183 страницах печатного текста и состоят из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственного исследования и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит источник, из которых отечественных - 30, и зарубежных - 234. Диссертация иллюстрирована 44 рисунками, 18 таблицами, 3 схемами.
Основной базой проведения исследования были областная клиническая больница г. Владимира (главный врач Остапущенко О.С.) и кафедра терапия и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор Н.А.Мухин). Специальные исследования проведены в подразделениях ВОГУЗ ОКБ: отделах ультразвуковой и функциональной диагностики (зав. д.м.н. М.Н.Буланов, Ю.К.Кононович), биохимической лаборатории (зав. Л.Л.Семенова), иммунологической лаборатории (зав. С.Л.Бредун) и в подразделениях ММА им. И.М.Сеченова - на базе отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова (зав. д.м.н. И.Н.Бобкова).
Выражаю глубокою уважение и приношу искреннюю благодарность за поддержку, критические замечания и повседневную помощь в работе над диссертацией своему научному консультанту – д.м.н., профессору Л.В.Козловской. Искренне признательна за оказанное доверие и представленную возможность проходить учебу в докторантуре и готовить к защите научную работу на кафедре терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова, зав. кафедрой академику РАМН, профессору Н.А.Мухину. Отдельную большую благодарность за участие в методическом осуществлении работы приношу зав. отделом нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова д.м.н. И.Н.Бобковой, асс. кафедры терапии и профболезней к.м.н. В.В.Рамееву, ведущему научному сотруднику отдела нефрологии НИЦ к.м.н. М.Ю. Швецову. Автор признателен всем сотрудникам кафедр терапии и профболезней, нефрологии и гемодиализа и отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова за поддержку в проведении исследования.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Верификацию диагноза ГБ проводили в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии ВНОК 2008г. (третий пересмотр). Критериями диагноза считали офисное АД≥140/90, среднесуточное АД≥125-130/80 (в соответствии с методическими рекомендациями №96/234, Министерства здравоохранения РФ 1996г.) при суточном мониторировании на аппарате ТМ-2421, Япония. У молодых лиц призывного возраста при постановке диагноза дополнительно учитывали гипертонический тип реакции на нагрузку при велоэргометрии. Особое внимание уделяли исключению вторичного характера гипертензии. В исследование не включали больных с явной ПУ и гиперкреатининемией (более 133 мкмоль/л у мужчин и более 124 мкмоль/л у женщин).
У подавляющего большинства пациентов (76% всех обследованных) длительность ГБ не превышала 10 лет, более, чем у половины из них (75%) – стаж гипертензии был менее 5 лет. Длительное течение заболевания (≥16 лет) отмечено менее чем у 10% больных. Среди 259 пациентов у большинства (73%) установлены 1 (38%) и 2 (35%) степени ГБ, примерно у 27% - 3-я (более тяжелая) степень гипертонии. Среди 47 лиц призывного возраста у подавляющего большинства – 38(82%) диагностирована 1 степень повышения АД, у остальных была 2-я степень АГ, 3-я степень АГ не зарегистрирована ни в одном случае, длительность заболевания у всех не превышал 3-х лет.
У всех больных ГБ были изучены, у части повторно, тпопуляционные факторы риска, в т.ч. индекс массы тела (ИМТ), липидные фракции, обмен мочевой кислоты, гликемия и, так называемые, «новые» - уровень в сыворотке крови гомоцистеина (у 48) и у АДМА (у 65) больных.
Помимо общеклинического обследования больных проводили специальные исследования (таблица 1). Для характеристики изменений со стороны почек у всех больных исследовали МАУ методом иммуноферментного анализа, величину расчетной скорости клубочковой фильтрации - СКФ по формуле Кокрофта-Гоулта с коррекцией на стандартную площадь поверхности тела (мл/мин/1,73м2), уровень креатинина сыворотки крови - стандартным методом. Стадии ХБП определяли по критериям NKF K/DOKI (2002г).
Таблица 1. Общий объем исследований
Показатели | Число исследований, в т.ч. повторных (n/n) |
I. Метаболические факторы риска | |
|
Индекс массы тела (ИМТ) |
259/105 |
|
Общий холестерин (ОХ), ммоль/л |
259/105 |
|
Триглицериды (ТГ), ммоль/л |
240/51 |
|
Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХЛВП) мм/л |
1608/51 |
|
Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХЛНП),мм/л |
160/51 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
248/105 |
|
Мочевая кислота (МК) сыворотки крови, ммоль/л |
243/105 |
|
Суточная экскреция мочевой кислоты (ЭМК), мг/сут |
218/0 |
|
Асимметричный диметиларгинин (АДМА), мкмоль/л |
65/0 |
|
Гомоцистеин, мкмоль/л |
48/0 |
II. Показатели функции почек | |
|
СКФ (по Кокрофту-Гоулту, мл/мин/1,73м2) |
212/105 |
|
Креатинин крови, мкмоль/л |
212/105 |
III. Специальные методы исследования | |
Микроальбуминурия, мг/сут |
259/105 |
Допплерография внутрипочечных артерий |
в том числе 57 здоровых |
|
Общие почечные артерии |
224/105 224/105
224/105 |
|
Сегментарные артерии (RI, PI)* | |
|
Междолевые артерии (RI, PI) | |
|
УЗДГ сосудов | |
|
комплекс интима-медиа общих сонных артерий (КИМ ОСА), мм |
128/68 71/0 |
|
эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД), % | |
|
УЗИ сердца | |
|
ЭХОКГ (с определением вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка) |
208/80 |
|
Мочевые тесты |
в том числе 12 здоровых |
|
нгибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) |
53 |
|
трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) |
70 |
|
эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) |
71 |
|
коллаген ІV типа |
36 |
Работа выполнена в гоу впо московская медицинская академия им. И. М. Сеченова и во Владимирском областном государственном учреждение здравоохранения «Областная клиническая больница
14 12 2014
4 стр.
Хорошо известно, как мучительны для больного симптомы поражения почек, например, при мочекаменной болезни…
10 09 2014
1 стр.
Роль изменений механочувствительности сосудистого эндотелия в эндотелий-опосредованных реакциях периферического кровотока у больных гипертонической болезнью
18 12 2014
1 стр.
Кровякова татьяна валерьевна постпрандиальная гиперлипемия и ремоделирование артерий у больных с
14 12 2014
4 стр.
«Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнь; медикаментозная коррекция выявленных наруше
18 12 2014
5 стр.
Патогенетические основы терапии хронического легочного сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких
25 12 2014
3 стр.
Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек
10 09 2014
2 стр.
Особенности нарушения биомеханики малого круга кровообращения и центральной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких
08 10 2014
1 стр.