На правах рукописи

УДК: 616.233-002-036.12-02:616.12-008.1-085

ПОГОНЧЕНКОВА ИРЭНА ВЛАДИМИРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 –«Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Московский государственный медико-стоматологический университет»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:	Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор	Борис Яковлевич Барт
Доктор медицинских наук, профессор	Евгений Иванович Шмелев
Доктор медицинских наук, профессор	Раиса Ивановна Стрюк

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «___»_______________2011г. в _____часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, ул. Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан «___»_______________2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ющук Елена Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одной из важных медико-социальных проблем современной медицины является хроническое легочное сердце (ХЛС). Это обусловлено возрастающей частотой развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Являясь тяжелым осложнением последней, ХЛС определяет клинику, течение и прогноз заболевания, ухудшает качество жизни, приводит к ранней инвалидности и смерти больных [Авдеев С.Н. 2004, Ноников В.Е., 2004].

Углубленные исследования проблемы ХЛС привели к пониманию некоторых новых механизмов его патогенеза. Наряду с гипоксией и артериальной гипоксемией, являющимися основными патогенетическими факторами развития легочной гипертонии, в последнее десятилетие большое значение придается роли воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия, активации ренинангиотензиновой и гиперактивации симпатоадреналовой систем, которые являются не только звеньями одной цепи патогенеза ХЛС у больных ХОБЛ, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя прогрессированию и декомпенсации ХЛС и активизации процессов апоптоза.

Лечение ХЛС наиболее эффективно на ранних этапах его формирования, когда оно сохраняет потенциальную обратимость. В связи с этим ранняя диагностика, выявление клинико-функциональных особенностей и основных патогенетических механизмов развития ХЛС у больных ХОБЛ, позволит определить индивидуальный выбор терапии и улучшит прогноз жизни пациентов [Катюхин В.Н., 2000, Овчаренко С.И., 2004]. На сегодняшний день отсутствуют четкие подходы к профилактике и терапии ХЛС, которые учитывали бы основные механизмы его развития.

Таким образом, представляются необходимыми дальнейшие исследования клинико-функциональных особенностей ХЛС на различных этапах его формирования с изучением влияния лечения на основные звенья патогенеза (гипоксия, воспаление, эндотелиальная дисфункция, гиперактивация ренинангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, оксидативный стресс, апоптоз) с разработкой дифференцированного подхода к терапии и дополнительных критериев оценки эффективности лечения.

Цель исследования

Разработка дифференцированного патогенетического подхода к терапии и оценка эффективности проводимого лечения на основании выявленных клинико-функциональных и патофизиологических особенностей развития и прогрессирования хронического легочного сердца.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС в процессе лечения.

2. Изучить функциональное состояние эндотелия, процессов внутриклеточной защиты, апоптоза и оценить возможности использования их в качестве дополнительных критериев диагностики и эффективности терапии у больных ХЛС.

3. Выявить активность оксидантной и антиоксидантной систем и оценить возможности ее использования в качестве дополнительных критериев диагностики и эффективности терапии у больных ХЛС.

4. Изучить параметры симпатической и парасимпатической нервной системы у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС и оценить прогностическое значение вариабельности сердечного ритма и возможности ее использования в качестве дополнительного критерия диагностики и эффективности терапии у больных ХЛС.

5. Изучить корреляционные связи между изучаемыми показателями функционирования различных систем организма на этапах развития и прогрессирования заболевания и их динамику в процессе лечения.

6. Оценить возможности применения и сравнительную эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, селективных бета-адреноблокаторов у больных ХЛС и выработать практические рекомендации к их применению в зависимости от клинико-функциональных и патогенетических особенностей течения заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка морфофункционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, газового состава крови, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, показателей воспаления, апоптоза и оксидативного стресса, функции эндотелия у больных различной степени тяжести, что позволило выявить клинико-функциональные и патофизиологические особенности ХЛС на различных этапах его формирования и сформулировать дифференцированный подход к терапии. Определена в патогенезе ХЛС, наряду с вентиляционными нарушениями, гипоксической вазоконстрикцией и легочной гипертонией, оказывающей прямое влияние на правые отделы сердца, роль внекардиальных звеньев: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, выраженные нарушения функционального состояния эндотелия, вегетативной регуляции сердца, процессы апоптоза, окислительно-восстановительный стресс, синдром воспаления, которые являются не только звеньями одной цепи, но и взаимоусугубляют развитие, прогрессирование и декомпенсацию ХЛС. На основании проведенного комплексного обследования разработаны дополнительные патогенетические критерии развития, течения заболевания и оценки эффективности терапии ХЛС.

Практическая значимость работы

Разработаны дополнительные критерии патогенетических механизмов развития, клинической эффективности и дифференцированного подхода к назначению терапии на основе комплексного лабораторно-инструментально-биохимического обследования: изучения морфофункциональных параметров сердца, суточного мониторирования ЭКГ, микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, функции эндотелия, воспаления, апоптоза, состояния оксидативной и антиоксидантной систем у больных ХЛС. Это позволяет объективно оценить особенности развития и течения ХЛС у больных ХОБЛ и предоставляет возможность оптимизации проводимой терапии.

На защиту выносятся следующие положения

1. В патогенезе ХЛС у больных ХОБЛ наряду с вентиляционными нарушениями, гипоксической вазоконстрикцией и легочной гипертонией, оказывающей прямое влияние на правые отделы сердца, важное значение играют внекардиальные звенья: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, выраженные нарушения функционального состояния эндотелия, вегетативной регуляции сердца, процессы апоптоза, окислительный стресс, синдром воспаления, которые являются не только звеньями одной цепи, но и взаимоусугубляют развитие и прогрессирование ХЛС.

2. У больных ХЛС существуют тесные корреляционные зависимости между уровнем функционального состояния эндотелия, процессами воспаления и апоптоза, окислительно-восстановительным стрессом, показателями микроциркуляции, состоянием гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, показателями функции внешнего дыхания (ФВД) и газами крови, центральной гемодинамики и вегетативной регуляции сердца.

3. Оценка состояния функции эндотелия, оксидативного статуса, воспаления, апоптоза и вариабельности ритма сердца служит дополнительными патогенетическими критериями развития и течения заболевания.

4. Комплексное исследование вегетативной регуляции сердца, показателей эндотелиальной функции, оксидативного статуса, активности воспаления и апоптоза, состояния гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ХОБЛ на различных этапах формирования ХЛС позволяет провести подбор патогенетически обоснованной терапии и использовать их как дополнительные критерии эффективности проводимого лечения.

Личный вклад

Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик проводилось суточное мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца, забор венозной крови и начальные этапы ее подготовки для определения концентрации конечных метаболитов оксида азота и активности каспаз; сбор конденсата выдыхаемого воздуха для определения концентрации нитратов и нитритов. Проведена систематизация и оценка полученных результатов клинико-лабораторно-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации – 95%.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического, пульмонологического, терапевтического, консультативно-поликлинического пульмонологического отделений ГКБ №11 г.Москвы.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 45 печатные работы, в том числе 15 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, 2005; на X Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» - Москва, 2005 год.

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ и отдела гранулематозных болезней Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 24 июня 2011 г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 230 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственного исследования, двух клинических примеров, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 260 наименований, среди которых 129 отечественных и 131 иностранный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе представлены результаты комплексного клинико-инструментального исследования 396 амбулаторных и стационарных пациентов, имеющих длительный стаж табакокурения и страдающих ХОБЛ, осложненной ХЛС различной степени тяжести (162 больных с компенсированным и 234 - с декомпенсированным ХЛС).

Отбор больных проводился на основе общеклинического обследования с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных и дополнительных методов обследования. Критериями диагноза ХЛС являлись показатели эхокардиографии: гипертрофия миокарда правого желудочка (толщина свободной стенки правого желудочка более 5 мм) и (или) дилатация полости правого желудочка (конечный диастолический объем более 3 см). Критериями декомпенсации ХЛС служили проявления недостаточности кровообращения по большому кругу в сочетании с дилатацией полости правого желудочка сердца.

В исследование не включались пациенты с наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов, страдающих алкоголизмом и психоневрологическими заболеваниями, а так же больные ИБС, постоянной формой мерцательной аритмии, сахарным диабетом и другими заболеваниями, требующими специальной медикаментозной терапии и/или влияющими на фармакокинетику изучаемых препаратов. В предшествующие 2-3 недели до определения уровня метаболитов оксида азота исключались гипертермия и инсоляция, за три дня - прием лекарственных средств и пищевых продуктов, могущих содержать нитраты и нитриты.

До начала исследования каждый пациент проходил процедуру подписания информированного согласия.

Было изучено влияние на основные звенья патогенеза ХЛС препаратов следующих групп лекарственных веществ:

• 
  Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)
  
• 
  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)
  
• 
  Бета – адреноблокаторы (БАБ)
  

Характеристика групп пациентов, дизайна исследования представлены в каждом разделе работы.

Для оценки переносимости лечения использовали свободный опрос больных при каждом контрольном визите. Для оценки клинической эффективности проводившейся терапии были приняты три градации: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная.

У больных компенсированным ХЛС:

Хорошая клиническая эффективность: значительное субъективное улучшение самочувствия, в частности исчезновение или существенное уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке, существенное повышение физической работоспособности; уменьшение явлений бронхообструкции: увеличение ОФВ1 не менее чем на 15% от исходного.

Удовлетворительная клиническая эффективность: умеренное субъективное улучшение самочувствия, в частности уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке, умеренное повышение физической работоспособности; Уменьшение явлений бронхообструкции: увеличение ОФВ1 не менее чем на 10% от исходного.

У больных декомпенсированным ХЛС:

Хорошая клиническая эффективность: значительное субъективное улучшение самочувствия: уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке, исчезновение одышки в покое, повышение физической работоспособности; уменьшение явлений бронхообструкции - повышение ОФВ1 не менее чем на 15% от исходного; Регресс периферических отеков, нормализация размеров печени.

Удовлетворительная клиническая эффективность: умеренное субъективное улучшение самочувствия: уменьшение кашля и одышки при физической нагрузке и в покое, повышение физической работоспособности; уменьшение явлений бронхообструкции – повышение ОФВ1 не менее чем на 10% от исходного; уменьшение периферических отеков, уменьшение размеров печени.

В обеих группах ХЛС терапия признавалась неудовлетворительной при отсутствии положительной динамики в клиническом состоянии.

Общепринятые методы исследования: общий и биохимический анализы крови; рентгенологическое исследование органов грудной клетки; ЭКГ; функция внешнего дыхания (ФВД); эходопплеркардиография; суточное мониторирование электрокардиограммы с изучением показателей вариабельности ритма сердца.

Специальные методы исследования: определение показателей реологии, газового состава крови; исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрия; исследование показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, первичные продукты ПОЛ); определение маркеров системного воспаления (С-реактивный белок, сосудисто-клеточная адгезивная молекула типа 1-sVCAM-1); исследование маркеров функции эндотелия (метаболиты оксида азота, стресс-белки HSP70, фактор Виллебранда); исследование апоптоза (каспазы).

Анализ данных проводился с использованием современного программного обеспечения Excel 7,0 и SPSS 15.0, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Статистическое сравнение средних значений между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для нормального распределения признака). Корреляционный анализ выполнялся по методу Пирсона, для переменных групп исходных значений. Связь считали слабой при r£0,25, средней -0,25

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-функциональные и морфо-биохимические особенности хронического легочного сердца на этапах его формирования

В ходе исследования было выявлено снижение скоростных и объемных показателей функции внешнего дыхания. Полученные данные, свидетельствуют о прогрессивном ухудшении функции внешнего дыхания и газового состава крови по мере декомпенсации ХЛС. Так, показатель FEV1, определяющий стадию ХОБЛ, был ниже у больных декомпенсированным ХЛС на 37,0% (p<0,05). Нарастание рестриктивных изменений легких отражает снижение FVC% на 18,7% (p<0,05) и индекса Тиффно на 21,1 (p<0,05). Степень выраженности изменений бронхолегочного аппарата коррелировали с длительностью течения и степенью тяжести ХОБЛ. Показатели газового состава крови соотносились с нарушениями вентиляционной способности легких и характеризовались гипоксией, гиперкапнией и снижением насыщения гемоглобина кислородом. Уровень РО2 был ниже на 6,9% (p<0,05), SО2 - на 3,5%, РСО2 выше на 5,2% (p<0,05).

При ультразвуковом исследовании сердца, наряду с увеличением правых его камер, отмечено достоверное повышение давления в легочной артерии (СрДЛА). У больных компенсированным ХЛС уровень СрДЛА был умеренно повышен (28,4±2,3 мм рт.ст.), а при декомпенсации ХЛС он достоверно нарастал (Δ=30,2%, p<0,01)). Наличие дилатации правого желудочка при декомпенсации ХЛС подтверждает увеличение конечного диастолического объема правого желудочка на 8,5% (p<0,05) и уменьшение толщины стенки правого желудочка на 9,5%. У больных декомпенсированным ХЛС отмечено прогрессивное ухудшение систолической и диастолической функции правого желудочка (уменьшение соотношения фаз пассивного и активного наполнения правого желудочка (на 12,3%, p<0,05) и увеличение время его выброса (на 14,3%, p<0,05)). Выявлены признаки нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса - на 8,1% (p<0,01), показателя соотношения фаз пассивного и активного наполнения левого желудочка - на 25,7% (p<0,01), повышение конечного диастолического объема левого желудочка на 7,6% (p<0,05)).

Полученные результаты свидетельствуют о наличии легочной гипертонии и структурно-функциональных нарушениях, как правых, так и левых отделов сердца, более выраженных при декомпенсации ХЛС.

Изучение временных и спектральных характеристик вариабельности ритма сердца (ВРС) и нарушений его ритма показало наличие синусовой тахикардии у 69,0% больных компенсированным и у 91,4% декомпенсированным ХЛС. Наиболее часто выявлялась суправентрикулярная экстрасистолия: у 76,2% больных компенсированным и 98,9% пациентов с декомпенсированным ХЛС.

Пароксизмы наджелудочковой тахикардии регистрировались у 69,0% и 63,8%, желудочковая экстрасистолия - у 18,3% и у 35,1% больных соответственно. При этом у 17,2% декомпенсированным ХЛС имелась желудочковая экстрасистолия высоких градаций, у 4,6% регистрировались пароксизмы мерцательной аритмии, что говорит электрической нестабильности миокарда по мере прогрессирования ХЛС.

У больных декомпенсированным ХЛС анализ временных характеристик ВРС выявил достоверное снижение всех показателей, в то время как у больных компенсированным ХЛС изменения были умеренными (табл.1).

Таблица 1

Особенности вариабельности ритма сердца у больных ХЛС

Показатель	Компенсированное ХЛС	Декомпенсированное ХЛС	Δ%
Mean RR мс	826,9±23,7	786,8±14,9	-4,9
SDNN мс	104,7±5,1	91,4±3,9*	-12,7
SDANN мс	97,7±4,7	83,5±3,6**	-14,5
RMSSD мс	16,6±1,0	13,1±0,9**	-21,1
LF мс²	1485,1±50,1	1670,0±49,4**	+12,5
HF мс²	296,3±20,7	218,6±16,0**	-26,2
LF/НF	4,9±0,3	5,9±0,3*	+20,4

При анализе спектральных параметров ВРС у больных компенсированным ХЛС отмечено увеличение показателя низких частот (LF), отражающего симпатические влияния на сердце, снижение показателя высоких частот (HF), характеризующего влияние блуждающего нерва, и, соответственно, повышение соотношения LF/HF. У больных декомпенсированным ХЛС выявлен выраженный вегетативный дисбаланс - гиперактивация САС, что являются прогностически неблагоприятным фактором и тесно ассоциировано с развитием угрожающих жизни аритмий и повышением риска внезапной смерти.

У пациентов декомпенсированным ХЛС отмечено увеличение среднего радиуса агрегантов на 13,0% (р<0,05) при спонтанной агрегации тромбоцитов на 2 минуте, на 10,1% (р<0,05) - при 0,5 μкМ АДФ – индуцированной агрегации, на 13,1% (р<0,001) - при 5 μкМ АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с группой больных компенсированным ХЛС, что свидетельствует об изменении функциональных свойств тромбоцитов и повышенном риске развития тромботических осложнений. Кроме того, у больных декомпенсированным ХЛС выявлены нарушения реологических свойств крови. Наблюдалось достоверное повышение вязкости крови при скорости сдвига V20 на 29,2% (р<0,05), что сопровождалось достоверным повышением ИАЭ на 10,1% (р<0,001) и снижением ИДЭ на 12,5% (р<0,05). Гемореологические нарушения усугубляют гипоксию при декомпенсации ХЛС, вызывая глубокие расстройства микроциркуляции.

На основании результатов функциональной пробы, проведенной в ходе лазерной допплеровской флоуметрии, были определены типы микроциркуляции (табл.2). У пациентов компенсированным ХЛС преобладающими являлись спастический и спастико-гиперемический типы, что говорит об активации САС и дисфункция эндотелия. При декомпенсации ХЛС расстройства микроциркуляции усугублялись: спастико-стазический тип регистрировался у 56,1%, застойный у 13,7%, отражая прогрессирование нарушений в системе периферической гемодинамики и развитие сердечной недостаточности.

Таблица 2

Гемодинамические типы микроциркуляции у больных ХЛС (%)

Тип микроциркуляции	Компенсированное ХЛС	Декомпенсированное ХЛС
Спастический	39	10,1
Спастико-гиперемический	36	20,1
Спастико-стазический	25	56,1
Застойный	-	13,7

По сравнению с группой больных компенсированным ХЛС при нарастании явлений декомпенсации прогрессивно снижался уровень тканевой перфузии и показатель микроциркуляции был ниже на 75,4% (р<0,001). Отмечено возрастание респираторных составляющих (AHF/3СКО) на (16,8%, р<0,001), эндотелиальной активности на 27,1 % (р<0,05), что отражает степень выраженности тканевой гипоксии, гиперактивацию нейрогормональных систем и нарастание степени эндотелиальной дисфункции.

При изучении функционального состояния эндотелия выявлено, что суммарная концентрации метаболитов оксида азота в плазме крови была повышена у больных компенсированным ХЛС (18,1±2,3 мкМ), а при декомпенсации ХЛС их уровень возрастал на 113,8% (p<0,001). При оценке локального синтеза оксида азота были отмечены схожие изменения - Δ% 126,0% (p<0,001).

Наличие эндотелиальной дисфункции у больных ХЛС подтверждается прогрессивным повышением активности фактора Виллебранда. У больных декомпенсированным ХЛС его уровень в крови был выше на 18,4% составил 139,7±5,9% (p<0,05).

У больных компенсированным ХЛС уровень активности каспаз повышен умеренно (6,5±0,3 Нг/мкг), а у больных декомпенсированным ХЛС выявлена их высокая активность (12,7±1,2 Нг/мкг, Δ%= +94,5% (p<0,001)).

У больных декомпенсированным ХЛС на фоне хронической гипоксии, активации симпатоадреноловой системы, системного воспаления, оксидативного стресса и гиперпродукции NО выявлено угнетение синтеза обеспечивающих внутриклеточную защиту белков HSP70. Их уровень при декомпенсации заболевания был ниже на -74,3% и составил 0,9±0,2 Нг/мкг (p<0,001).

Таким образом, на ранних этапах формирования ХЛС компенсаторное усиление синтеза оксида азота активирует синтез белков HSP70, которые ограничивают, как клеточное повреждение, так и саму гиперпродукцию оксида азота и апоптотические механизмы. У больных ХЛС при его декомпенсации наблюдается истощение защитных систем организма, что приводит к повреждении клеток и развитию апоптоза.

Достоверное повышение концентрации С-реактивного белка отражает высокий уровень системного воспаления при декомпенсации ХЛС, приводящего к сосудистому повреждению, наличие которого подтверждает повышение экспрессии молекулы межклеточной адгезии VCAM-1 (табл.3).

Таблица 3

Показатели активности процесса воспаления, оксидантной и антиоксидантной систем у больных ХЛС

Показатель	Компенсированное ХЛС	Декомпенсированное ХЛС	Δ%
СРБ, мг/л	9,1±2,3	15,9±3,1***	74,7
VCAM-1, нг/мл	778,5±270,3	1021,6±511,6*	31,3
СОД эр. ед. акт./г Hb	48,6±7,0	27,3±5,8*	-43,8
ГПО ед. акт./г Hb	3,7±0,4	1,1±0,1***	-70,3
АГП, нмоль/мг липида	8,9±0,4	10,8±1,0	21,3

У больных ХЛС имеет место оксидативный стресс, что подтверждено повышением содержания продуктов перекисного окисления липидов (АГП) и снижение активности антиоксидантов (СОД и ГПО) достоверное при декомпенсации заболевания (табл.3).

Следовательно, у больных ХЛС по мере прогрессирования заболевания происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов с одновременным истощением системы антиоксидантной защиты, что приводит к срыву адаптационных возможностей и прогрессированию хронического воспаления, эндотелиального повреждения.

Анализ корреляционных связей на этапах формирования ХЛС позволил выделить основные звенья патогенеза ХЛС, такие как хроническая гипоксия и воспаление, симпатическая гиперстимуляция, эндотелиальная дисфункция, патологический апоптоз и оксидативный стресс, нарушения центральной и периферической гемодинамики, нарушения гемореологии. Выявленные достоверные корреляционные связи между ними свидетельствуют о взаимном влиянии их друг на друга и на утяжеление прогноза заболевания (рис.1).

По мере декомпенсации ХЛС некоторые корреляционные связи становились менее тесными, что свидетельствует об истощении системы антиоксидантной и внутриклеточной защиты на фоне усиления дисфункции эндотелия, интенсификации процессов перекисного окисления липидов и системного воспаления.

Усиление активности апоптоза тесно связано с выраженностью бронхообструкции и уровнем гипоксии, с нарушением вязкостных свойств крови и агрегационной способности тромбоцитов, активацией САС и выраженностью сердечной недостаточности. Ведущим индуктором патологического апоптоза при декомпенсированным ХЛС является «сверхсинтез» высоких концентраций оксида азота. Уменьшение степени тесноты корреляционных связей между уровнем каспаз с метаболитами оксида азота, белками теплового шока, активностью САС свидетельствуют о развитии патологического неконтролируемого апоптоза у больных декомпенсированным ХЛС.

Рисунок 1

ПРИМЕНЕНИЕ ИАПФ У БОЛЬНЫХ ХЛС

В исследование были включены 194 больных (91 больной компенсированным и 103 пациента с декомпенсированным ХЛС). В зависимости от ИАПФ, включенного в комплексную терапию ХЛС, все больные были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту и тяжести ХЛС группы (табл.4). Периндоприл (Престариум) «Сервье» получали - 46 больных; Квинаприл (Аккупро) «Пфайзер» – 50 пациентов; Зофеноприл (Зокардис) «Берлин - Хеми Менарини» – 48 человек. Контрольную группу составили 50 больных ХЛС, не получавшие ИАПФ.

Таблица 4

Распределение больных по группам в зависимости от терапии

Показатель	Периндоприл n=46	Квинаприл n=50	Зофеноприл n=48	Контроль n=50
Мужчины	35	41	39	39
Женщины	11	9	9	11
Средний возраст (лет)	68,2±3,4	65,4±6,9	66,5±6,4	65,6±10,6
Длительность ХОБЛ (лет)	16,8±5,3	16,1±7,4	15,9±6,4	15,4±6,4
Длительность курения (лет)	41,1±8,9	41,5±7,4	40,0±7,7	39,8±6,4
Компенсированное ХЛС	21	25	22	21
Декомпенсированное ХЛС	25	25	26	29

Сравнительный анализ эффективности и переносимости проводили между периндоприлом, квинаприлом и контролем, зофеноприл сравнивали с периндоприлом.

Начальная доза периндоприла составила 2 мг/сутки, квинаприла – 5 мг/сутки, зофеноприла - 7,5 мг/сутки. При хорошей переносимости препаратов и отсутствии гипотонии через 7-14 дней проводилось увеличение дозы до 4 мг/сутки, 20 мг/сутки, 30 мг/ сутки – соответственно. Длительность терапии составила 6 месяцев. Среднесуточные дозы препаратов были сопоставимы.

В исследовании показана сопоставимая клиническая эффективность изучаемых ИАПФ у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС (табл.5). Положительный клинический эффект был достигнут в более ранние сроки и у большего числа больных по сравнению с контрольной группой.

Таблица 5

Клиническая эффективность лечения больных ХЛС (%)

Клиническая эффективность	Периндоприл	Квинаприл			Зофеноприл		Контроль
Компенсированное ХЛС
Хорошая	57,1	60			63,6		44,0
Удовлетворительная	42,9	40			36,4		56,0
Декомпенсированное ХЛС
Хорошая	20		20	23,1		10,3
Удовлетворительная	64		68	65,4		69,0
Неудовлетворительная	16		12	11,5		20,7

Случаев возникновения или усиления кашля при применении ИАПФ отмечено не было. У 1 пациента с декомпенсированным ХЛС на фоне приема престариума в дозе 4 мг была зарегистрирована аллергическая реакция по типу крапивницы, в связи с чем, препарат был отменен, а клиническая эффективность была расценена как неудовлетворительная. У 2 пациентов на фоне приема квинаприла в дозе 20 мг и у 3 пациентов на фоне приема зофеноприла в дозе 30 мг была зарегистрирована гипотония, после коррекции дозы препаратов артериальное давление нормализовалось, что позволило избежать их отмены.

На фоне терапии ИАПФ и в контрольной группе отмечено улучшение объемных и скоростных показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС, что связано с уменьшением бронхиальной обструкции на фоне базисной терапии ХОБЛ и вазодилатирующим действием ИАПФ (умеренное снижение давления в легочной артерии и общего легочного сопротивления).

При изучении показателей центральной гемодинамики на фоне применения ИАПФ отмечено улучшение морфофункциональных показателей, как правых, так и левых камер сердца при декомпенсированном ХЛС. Отмечено достоверное снижение уровня СрДЛА, улучшение показателей диастолической функции правого и левого желудочков, систолической функции левого желудочка, что подтверждает целесообразность включения ИАПФ в комплексное лечение больных ХЛС для профилактики прогрессирования недостаточности кровообращения.

По результатам суточного мониторирования ЭКГ у пациентов ХЛС отмечено снижение частоты регистрируемых сердечных аритмий по сравнению с контрольной группой, что обусловлено влиянием ИАПФ на состояние миокарда левого желудочка и уровень легочной гипертонии, вентиляционную способность легких и газовый состав крови. У больных декомпенсированным ХЛС суправентрикулярная экстрасистолия и пробежки наджелудочковой тахикардии сохранялись в 76,0% и 48,0% случаев в контрольной группе, в 47,6% и 23,8% соответственно при лечении периндоприлом и в 34,8% и 21,7% - при лечении квинаприлом. Желудочковая экстрасистолия наблюдалась у 20,0% больных в контрольной группе, в 13,0% 9,5% при лечении квинаприлом и периндоприлом соответственно.

При анализе вариабельности ритма сердца у пациентов с ХЛС на фоне лечения ИАПФ выявлено статистически достоверное повышение SDNN и RMSSD. Положительным образом изменились и спектральные показатели ВРС. Повышение SDANN отмечено только на фоне приема квинаприла – на 17,9% (р<0,05). При анализе спектральных показателей ВРС достоверное снижение LF компонента и повышение HF компонента выявлено только на фоне терапии ИАПФ.

Таким образом, на фоне терапии ИАПФ по сравнению с контрольной группой, отмечено улучшение как временных, так и спектральных показателей ВРС, что свидетельствует об увеличения парасимпатических влияний на сердце.

На фоне терапии ИАПФ у пациентов ХЛС отмечено улучшение реологических свойств крови и тромбоцитарного гемостаза, особенно при декомпенсированном ХЛС. Показано раннее включение ИАПФ в комплексное лечение больных ХОБЛ с целью замедления развития и прогрессивного ухудшения реологических нарушений на всех этапах формирования ХЛС.

Включение ИАПФ в комплексное лечение ХЛС оказало положительное влияние на состояние микроциркуляторного русла, привело к значительному уменьшению патологических типов микроциркуляции и их трансформации в менее тяжелые формы (табл.6). У больных компенсированным ХЛС по сравнению с контрольной группой появлялся нормоциркуляторный тип. У больных с декомпенсированным ХЛС изначально имелись более тяжелые гемодинамические типы микроциркуляции. Самый неблагоприятный застойный тип после терапии выявлялся реже при лечении периндоприлом и зофеноприлом на 11,3% и 11,0% соответственно.

На фоне терапии ИАПФ по сравнению с контрольной группой отмечено изменение как активных, так и пассивных механизмов микроциркуляции, значительно возрос индекс эффективности микроциркуляции, отражающий изменение ритмической структуры флуктуаций тканевого кровотока и снизился уровень эндотелиальной активности, что свидетельствует о положительном влиянии изучаемых препаратов на эндотелий сосудов стенки.

Достоверное снижение уровня Фактора Виллебранда отмечено у больных компенсированным ХЛС на фоне лечения периндоприлом на 11,2% (р<0,05), при лечении квинаприлом - на 12,2% (р<0,05) В контрольной группе динамика снижения уровня Фактора Виллебранда была недостоверной. У пациентов декомпенсированным ХЛС, получающих периндоприл и квинаприл, отмечалось достоверное снижение уровня ФВб на 18,6% и 19,1% соответственно от исходного уровня (р<0,01). Однако достичь нормализации показателей уровня ФВб при декомпенсации ХЛС не удалось. Снижение содержания ФВб косвенно свидетельствует об улучшении нейроэндокринной функции эндотелия.

Таблица 6

Динамика ГМТ у больных ХЛС на фоне лечения ИАПФ (%)

Тип микроциркуляции	Периндоприл		Квинаприл		Зофеноприл		Контроль
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Компенсированное ХЛС
Спастический	38,1	19,1	36,0	20,0	40,9	13,6	38,1	33,3
Спастико-гиперемический	33,3	33,3	28,0	24,0	36,4	22,7	28,6	23,8
Спастико-стазический	28,6	19,1	36,0	20,0	22,7	18,2	33,3	23,8
Гиперемический	-	23,8	0	28,0	0	31,9	0	19,1
Нормоциркуляторный	-	4,7	0	8,0	0	13,6	0	0
Декомпенсированное ХЛС
Спастический	8,0	4,7	12,0	4,3	11,5	4,3	6,9	4,0
Спастико-гиперемический	24,0	14,4	32,0	17,4	19,2	26,1	34,5	16,0
Спастико-стазический	52,0	38,1	44,0	39,1	53,9	34,8	44,8	48,0
Застойный	16,0	4,7	12,0	4,3	15,4	4,4	13,8	4,0
Гиперемический	0	38,1	0	34,8	0	30,4	0	28,0

На фоне приема квинаприла достигнуто ограничение общей гиперпродукции оксида азота у пациентов ХЛС. Отмечалось достоверное снижение уровня нитритов и нитратов в плазме крови на 30,3% (р<0,05) при компенсированном и на 43,8% (р<0,01) при декомпенсированном ХЛС. Аналогичные изменения были получены и при анализе уровня нитритов и нитратов в конденсате выдыхаемого воздуха, что свидетельствует об ограничении локальной гиперпродукции оксида азота. У больных декомпенсированным ХЛС уровень конечных метаболитов нормализовать не удалось, что свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия и наличии необратимых изменений в бронхиальном дереве у пациентов с ХОБЛ.

В целом, результаты комплексной оценки функционального состояния эндотелия свидетельствуют об улучшении функционального состояния эндотелия на фоне лечения ИАПФ.

На фоне терапии квинаприлом отмечено достоверное увеличение уровня защитных белков HSP70 в лимфоцитах периферической крови у больных компенсированным и декомпенсированным ХЛС на 40% и 111,1% (р<0,05) соответственно, то есть имеет место его корригирующее действие.

Определение маркеров системного воспаления проводили у больных компенсированным ХЛС на фоне лечения зофеноприлом и у больных декомпенсированным ХЛС периндоприлом и зофеноприлом.

ИАПФ в составе комплексной терапии продемонстрировали свои противовоспалительные свойства. При компенсированном ХЛС на фоне терапии зофеноприлом отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови на 36,2% (р<0,001) и VCAM-1 на 28,4% (р<0,001). У больных декомпенсированным ХЛС снижение уровня СРБ и VCAM-1 на фоне терапии периндоприлом составило 24,3% и 17,6% (р<0,001) соответственно, а при лечении зофеноприлом - 47,5% (р<0,001) и 37,1% (р<0,001) соответственно. Полученные данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном действии зофеноприла.

В результате проводимой терапии периндоприлом и зофеноприлом уменьшилась выраженность оксидативного стресса за счет достоверного уменьшения продукции свободных радикалов и повышения активации защитных антиоксидантных ферментов. На фоне лечения периндоприлом и зофеноприлом отмечено повышение концентрации супероксиддисмутазы в эритроцитах - на 9,4% (р<0,001) и 14,9% (р<0,001) соответственно, активности глутатионпероксидазы - 8,3% и 27,3% соответственно. Полученные данные свидетельствуют об антиоксидантном действии исследуемых ИАПФ. Однако у больных декомпенсированным ХЛС на фоне лечения периндоприлом и зофеноприлом достичь нормализации значений ацилгидроперекиси не удалось, было достигнуто снижение ее активности на 6,6% и 16,4% соответственно, что говорит о выраженности и необратимости процессов перекисного окисления липидов у данной категории больных.

Высокая эффективность зофеноприла связана с наличием в его строении SH группы, влияющей на интенсивность процессов свободно – радикального окисления.

На фоне терапии ИАПФ наблюдалось уменьшение тесноты большинства выявленных корреляционных связей между изучаемыми показателями, что доказывает целесообразность применения ИАПФ у больных ХЛС, в том числе и при его компенсации с целью разобщения основных звеньев патогенеза и замедления развития и прогрессирования заболевания.

Сохранение ряда достоверных и тесных взаимосвязей на фоне лечения свидетельствует о наличии у больных декомпенсированным ХЛС более выраженных патологических изменениях в сердечно-сосудистой, дыхательной системах, микроциркуляторном русле, более глубоком повреждении эндотелия, и угнетении синтеза защитных цитопротекторных HSP70, по сравнению с группой пациентов с компенсированным ХЛС. Сохранение достоверной связи между конечными метаболитами оксида азота с показателями центральной гемодинамики, реологии крови и уровнем ФВб подтверждает неразрывную связь эндотелиальной дисфункции и сердечной недостаточности при декомпенсации ХЛС.

Таким образом, включение в комплексную терапию больных с хроническим легочным сердцем ИАПФ улучшает клиническое течение заболевания и не оказывает отрицательного действия на ФВД и газовый состав крови. ИАПФ положительно влияют на показатели центральной гемодинамики, микроциркуляцию, функциональное состояние эндотелия, вариабельности ритма сердца. Периндоприл, квинаприл, зофеноприл хорошо переносятся больными.

Квинаприл, обладая механизмом защитного действия на клетку, положительно влияет на синтез оксида азота, улучшает функциональное состояние эндотелия и оказывает регулирующие действие на синтез HSP70. Периндоприл и зофеноприл корригируют процессы системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ У БОЛЬНЫХ ХЛС

В исследование были включены 100 больных (22 женщины и 78 мужчин в возрасте от 41 до 75 лет), страдающих ХОБЛ, осложненной ХЛС. 40 больных имели компенсированное и 60 больных - декомпенсированное ХЛС. Все больные были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту и тяжести ХЛС группы. В контрольную группу вошли 20 больных ХЛС, не получавшие антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). В составе комплексного лечения ХЛС 50 человек получали кандесартан целиксил (Атаканд) фирмы «АстраЗенека»; 30 человек - лозартан (Козаар) «Merck Sharp & Dohme». Начальная доза кандесартана составила 4 мг/сутки, лозартана - 50 мг/сутки. При хорошей переносимости препаратов и отсутствии гипотонии через 7-14 дней проводилось увеличение дозы до 8 мг/сутки и 100 мг/сутки соответственно. Длительность терапии составила 6 месяцев. Среднесуточные дозы изучаемых препаратов были сопоставимы.

В нашем исследовании подтверждается клиническая эффективность кандесартана и лозартан. На фоне их приема наблюдалось более значимое клиническое улучшение по сравнению с контрольной группой. Хорошая переносимость терапии наблюдалась у всех пациентов, и случаев отмены препаратов отмечено не было (табл.7)

Таблица 7

Клиническая эффективность лечения больных ХЛС (%)

Клиническая эффективность	Кандесартан	Лозартан	Контроль
Компенсированное ХЛС
Хорошая	75	70	60
Удовлетворительная	25	30	40
Декомпенсированное ХЛС
Хорошая	26,6	30	10
Удовлетворительная	66,7	60	60
Неудовлетворительная	6,7	10	30

следующая страница>