На правах рукописи

Караиванов Никола Цанев


Синтез полиядерных соединений на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте


02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Астрахань - 2010

Работа выполнена в Ставропольском государственном университете

Научный руководитель:		доктор химических наук, профессор Аксенов Александр Викторович
Официальные оппоненты:		доктор химических наук, профессор Федотова Ольга Васильевна кандидат химических наук, с.н.с. Шепеленко Евгений Николаевич
Ведущая организация:		Институт технической химии УРО РАН

Защита диссертационной работы состоится «8» октября 2010 года в 12⁰⁰ часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «07» сентября 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками, является создание эффективных синтетических методов. Это связано с тем, что открываются дополнительные синтетические возможности известных реагентов, особенно в их новых, порой неожиданных комбинациях. Эти дополнительные возможности открывают пути синтеза ранее неизвестных веществ, обладающих полезными свойствами. К таким веществам относятся пери-аннелированные полиядерные ароматические и гетероароматические соединения. Производными этих соединений являются многие органические люминофоры, красители, найдены эффективные лекарственные препараты. В последнее время возрос интерес к подобным структурам, в первую очередь как люминесцентным интеркаляторам, а также в связи с конструированием, так называемых, «молекулярных машин».

Несмотря на многообразие возможных структур азапиренов и других пери-аннелированных гетероциклов, в настоящее время синтезированы лишь некоторые представители, как правило, не содержащие функциональных групп. Это связано, в первую очередь, с отсутствием удобных методов пери-аннелирования гетероциклических ядер к феналенам и азафеналенам.

В нашей лаборатории накоплен большой опыт в разработке методов пери-аннелерования. Так, например, ряд таких методов был создан на основе ацилирования перимидинов найденной нами системой реагентов 1,3,5-триазины/ПФК. Эти исследования позволили разработать простые, одностадийные методы пери-аннелирования различных циклов к феналенам и азафеналенам, которые, как показали последующие исследования носят общий характер. Были разработаны методы пери-аннелирования карбоциклического, [c,d]пиридинового и пиридазинового ядра. В последнем случае найденные методы, как выяснилось, не носят общего характера. Таким образом, эффективные методы пери-аннелирования циклов, содержащих атом азота, связанный с пери-положением нафталиновой системы, отсутствуют.

Эти обстоятельства послужили толчком для дальнейшего развития методологии пери-аннелирования. Так, очевидно, что реакция ацилирования легко совмещается с реакцией Шмидта, что в итоге позволяет ввести в пери-положение нафталиновой системы атом азота. Это открывает перспективы для создания ранее неизвестных методов пери-аннелирования, о которых говорилось выше.

Данная работа посвящена решению этой проблемы на примере перимидинов, кетонов и аминов нафталинового ряда.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 10-03-00193а и 10-03-16018-моб_3_рос).

Цель работы: исследование протекания реакции Шмидта в ряду кетонов перимидинового ряда, разработка способа электрофильного аминирования перимидинов и создание на их основе новых методов пери-аннелирования пяти-, шести- и семичленных циклов, содержащих атомы азота, связанные с пери-положением нафталинового фрагмента.

Научная новизна и практическая значимость.

Для реакции Шмидта и прямого электрофильного аминирования производных нафталина, в том числе азафеналенов найдена новая система реагентов – азид натрия в ПФК.

Разработан метод синтеза 6(7)- аминоперимидинов, основанный на аминировании перимидинов этой системой реагентов. Для 6(7)- аминоперимидинов, содержащих заместитель в положении 2, найдено наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.

На примере кетонов перимидинового и нафталинового ряда исследована эффективность найденной системы реагентов в реакции Шмидта. Определено направление реакции в зависимости от соотношения реагентов, температуры. Выяснено, что реакция 6(7)- и 4(9)-ацетил(бензоил)перимидинов с 1.1 кратным избытком азида натрия в ПФК при 50-60 ⁰С приводит к образованию неизвестных ранее 6(7)- и 4(9)-ацет(бензоил)аминоперимидинов, на основе чего разработан метод синтеза последних. В этих условиях 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3-диазапирены образуют неизвестные ранее 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-оны.

Для 6(7)-ацет(бензоил) аминоперимидинов, содержащих заместитель в положении 2, найдено наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.

Показано, что увеличение температуры реакции до 150 ⁰С без изменения соотношения реагентов в случае 6(7)-ацетил(бензоил)перимидинов, приводит к образованию неизвестных ранее 1H-1,5,7-триазациклопента [c,d]феналенов, на основании чего разработан их метод синтеза. Увеличение соотношения кетон : азид натрия до 1 : 4 при температуре 100-110⁰С приводит к образованию 1,3,6,8-тетраазапиренов, на основании чего разработан метод синтеза последних. Установлено, что данная реакция представляет собой тандем: реакция Шмидта – электрофильное аминирование – гетероциклизация.

Исследована реакция азида натрия в ПФК с кетонами нафталинового ряда. Показано, что реакция 2-ацетил(фенацетил)нафталина с избытком азида натрия в ПФК приводит к образованию нафто[1,2-d]имидазолов. 1,5-Диацетил(бензоил)нафталины образует в зависимости от температуры и соотношения кетон : азид натрия 2-метил(фенил)-4(9)-ацет(бензоил) аминоперимидины, 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналены или 1,3,6,8- тетраазапирены, на основании чего разработан метод их синтеза. Эти же соединения были получены из 1,5 диацет(бензоил)аминонафталинов.

В ходе выполнения диссертации синтезированы представители 2-х ранее неизвестных гетероциклических систем.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на XI-й Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию Саратовского государственного университета и 100-летию со дня рождения профессора, д.х.н. Пономарева А.А. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), IX-ом и X-ом международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Азов, 2008 и 2010), 3-й международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов» (Астрахань, 2009), 1-й международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), V-й международной конференции “Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CHCN-2009)” (Харьков, 2009), Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), II–й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010), 53-55 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2008-2010 г.г.

Публикации¹. Основное содержание работы опубликовано в 4 статьях перечня ВАК и 10 статьях в сборниках и тезисах докладов конференций.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью ¹H, ¹³С ЯМР (в том числе двумерной С-Н) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, в ряде случаев масс-спектрометрии и встречным синтезом.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 111 страницах, иллюстрирована 69 схемами, 23 таблицами и 6 рисунком. Библиография содержит 143 литературные ссылки.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по реакции Шмидта. Вторая глава – обсуждение полученных результатов, третья – экспериментальная часть.

Основное содержание работы

1. Реакция Шмидта кетонов перимидинового ряда
Ранее, был разработан метод синтеза 6(7)-амино-2-метилперимидина, основанный на восстановлении 6(7)-нитро-2-метилперимидина. Недостатком метода является невысокий выход нитросоединений. Поэтому перимидины, содержащие в пери-положении аминогруппу, оставались малодоступными соединениями. Это обстоятельство сдерживало создание методов пери-аннелирования к перимидинам циклов, содержащих атом азота, связанный с пери-положением перимидина.

Доступными производными перимидина являются карбонильные соединения. Ацилирование легко совмещается с реакцией Шмидта или перегруппировкой Бекмана, что в итоге позволяет ввести в пери-положение нафталиновой системы атом азота. Поэтому первая часть нашей работы была посвящена исследованию этих реакций в ряду перимидина.

Попытка осуществить в этих условиях перегруппировку Бекмана не увенчалась успехом. Реакция соединения 1a с хлоргидратом гидроксиламина в ПФК приводит к дезацилированию с образованием перимидина 2a:

Осуществить реакцию Шмидта с участием ацетилперимидинов (1) в ее классических условиях не удалось. Мы показали, что неизвестные ранее амиды 3 можно получить с близким количественному выходом, используя азид натрия в ПФК, причем с 80%-ной ПФК необходим 1.3-кратный избыток азида натрия, тогда как с 86%-ной достаточно 1.07-кратного избытка NaN₃.

(a) R=H, R'=Me; (b) R=Me, R'=Me; (c) R=Ph, R'=Me; (d) R=3-NO₂Ph, R'=Me;

(e) R=4-NMe₂Ph, R'=Ph; (f) R=H, R'=Ph; (g) R=Me, R'=Ph; (h) R=R'=Ph;

Особенностью строения соединений 3, с заместителем в положении 2, является медленная во времени ЯМР таутомерия. В спектрах ¹H ЯМР соединений 3 при комнатной температуре наблюдается уширение сигналов протонов в положениях 4 и 9 (рис. 1а). В спектре ¹³С ЯМР сигналы связанных с ними атомов углерода отсутствуют. При нагревании до 100⁰С уширенный сигнал преобразуется в два дублета, и появляются сигналы соответствующих атомов углерода (рис. 1b).

(a) (b)

Рис. 1. Двумерный (С-H) спектр ЯМР 2-метил-6(7)ацетаминоперимидина (3b) (ДМСО-d₆): (a) – 20⁰C; (b) – 100⁰C.
Нам удалось разработать in one pot метод получения амидов 3a-d из перимидинов 2a-d, используя последовательность их ацилирования уксусной кислотой в ПФК и реакцию Шмидта.


(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph; (d) R=3-NO₂Ph;
В этом случае выход амидов несколько ниже 71-78%, что, вероятно, связано с описанной ранее частичной перегруппировкой кетонов 1 в термодинамически более устойчивые кетоны 4.

Реакция Шмидта в случае 9-ацетил- и 9-бензоилперимидинов 4 протекает за больший промежуток времени. Выход неизвестных ранее амидов 5 составляет 76-88%:

(a) R=H, R'=Me; (b) R=Me, R'=Me; (c) R=Ph, R'=Me; (d) R=H, R'=Ph;

(e) R=Me, R'=Ph;

В случае амидов 5 мы не наблюдали медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.

Амиды 5a-c также удалось синтезировать исходя из перимидинов 2. Для этого их ацилировали в условиях термодинамического контроля при 125-135 ⁰С, потом температуру снижали до 55-60⁰С и добавляли азид натрия.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph;

Выход составил 42-59%.

Известно, что 6(7)-ацетилперимидины 1a-c в условиях термодинамического контроля легко перегруппировываются в 9-ацетилперимидины 4a-c. Мы решили использовать это для создания метода синтеза 9-ацетаминоперимидинов 5a-c. Оказалось, что нагревание кетонов 1a-c при 90-100 ⁰С с каталитическими количествами уксусной кислоты, затем при 55-60⁰С с азидом натрия приводит к амидам 5a-c с выходом 62-76%.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph;

Таким образом, нам удалось разработать эффективные методы синтеза ациламинов перимидинового ряда, основанные на реакции Шмидта в ПФК.
2. пери-Аннелирование азепинового ядра к перимидинам
Известно, что многие производные азепинов обладают высокой биологической активностью. В тоже время азепины – производные азафеналенов, которые являются аналогами плеадиена, оставались неизвестными. Поэтому в следующей части работы мы решили использовать приведенную выше методологию для аннелирования азепинового ядра к перимидинам

В качестве исходных соединений использовались доступные 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3- диазапирены 6.

Мы показали, что реакция соединений 6a-c с азидом натрия в ПФК при 55-60 ⁰С приводит к неизвестным ранее 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-онам 7a-c с выходом 64-72%.

(a) R=H, Ar=Ph; (b) R=Me, Ar=Ph; (c) R=H, Ar=4-Br-Ph;

Такой выход, вероятно, связан с образованием изомерных соединений 8a-c, которые не удалось выделить и охарактеризовать.

Одним из методов синтеза соединений 6 является реакция перимидинов 2 с коричными кислотами в ПФК. Мы решили использовать это обстоятельство для разработки метода синтеза азепинов 7 из соединений 2.

Оказалось, что реакция перимидинов 2 с коричной и п-бромкоричной кислотой в ПФК с 80%-ным содержанием P₂O₅ в течение 2-х часов при 40-45⁰C и затем еще 2-х часов после добавления азида натрия при 55-60 приводит к образованию 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6-триазациклогепта [c,d] фенален-7-онам 7a-c.

(7a) R=H, Ar=Ph; (7b) R=Me, Ar=Ph; (7c) R=H, Ar=4-Br-Ph;
Выход в этом случае ниже, чем в предыдущей реакции, составляет 46-53%. Дополнительное снижение выхода связано с селективностью первой стадии.

Таким образом, на основе реакции Шмидта был разработан метод синтеза ранее неизвестных 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-онов.

3. Метод пери-аннелирования пиррольного цикла к перимидинам
Ранее, мы разработали ряд методов пери-аннелирования шестичленных циклов к перимидинам. Учитывая высокую биологическую активность значительного количества производных индола, было решено разработать метод пери-аннелирования пиррольного цикла к перимидинам.

Мы предположили, что амиды 3 при нагревании в ПФК будут фосфорилироваться по атому кислорода с образованием катионов 9, которые в результате электрофильного замещения дадут 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналены 10.

Учитывая, что амиды 3 могут быть получены по реакции Шмидта из кетонов 1 в ПФК, можно было предположить, что увеличив температуру реакции, можно будет разработать метод синтеза индолов 10.

9,10a: R=H, R’=Me; b: R=R’=Me; c: R=Ph, R’=Me; d: R=H, R’=Ph;

e: R=Me, R’=Ph; f: R=R’=Ph;
Действительно, реакция 1 ммоль кетонов (1a-c, f-h) c 1.08 ммоль NaN₃ в ПФК с 86% содержанием P₂O₅ при 70-80⁰С в течение 1 ч и затем при 150-160⁰С в течении 4 ч приводит к неизвестным ранее 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенам 10a-f с выходом 36-48%:

10a: R=H, R’=Me; b: R=R’=Me; c: R=Ph, R’=Me; d: R=H, R’=Ph;

e: R=Me, R’=Ph; f: R=R’=Ph;
Особенностью строения соединений 10a-f является то, что они существуют исключительно в 1H-форме. Это подтверждается одним набором сигналов в спектрах ЯМР ¹H и ¹³С, которые ближе к соответствующим спектрам азапиренов (соединения 10 в 1H-форме изоэлектронны им), но не к спектрам кетонов 1 (соединения 10 в 5H- и 7H-форме изоэлектронны им). В ИК - спектрах присутствуют только сигналы NH (3300 - 3500 см^-1), но нет сигналов азометиновой группы.

Таким образом, на основе реакции Шмидта был разработан метод синтеза ранее неизвестных 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенов.

4. Электрофильное аминирование перимидинов
Ранее, был разработан метод синтеза 6(7)-амино-2-метилперимидина (11b), основанный на стандартной процедуре, которая включала нитрование 2-метилперимидина (2b) и восстановление 6(7)-нитро-2-метилперимидина. Недостатком метода является невысокий выход нитросоединения. Поэтому мы решили разработать альтернативный метод синтеза этих веществ, используя прямое электрофильное аминирование.

Прямое одностадийное аминирование известно, однако оно протекает лишь с низким выходом, так как во многих случаях в качестве растворителя используется исходное ароматическое соединение. В качестве аминирующих реагентов использовался гидроксиламин, алкилгидроксиламины, гидроксиламин-О-сульфокислота, азидоводородная кислота в присутствие кислот Льюиса. Позднее, Ола использовал для этих целей азидоводородную кислоту и триметилсилилазид в присутствии суперкислот. Последняя система наиболее эффективна, выход в расчете на азид около 90%, но вследствие использования большого избытка ароматического соединения степень превращения последнего не превышает 10%. Еще одним недостатком приведенных выше методов является низкая региоселективность.

Мы предположили, что в результате реакции азида натрия с ПФК будет образовываться азид ПФК (12), который может протонироваться как по атому азота a, так и b, с образованием двух таутомеров катионов 13. В результате их азосочетания с перимидинами 2a-c будут образовываться промежуточные 14a-c. Их гидролиз приведет к смеси таутомеров аминов 11a-c. Региоселективность будет определяться «мягкостью» электрофильного реагента и соответствовать орбитальному контролю.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph;

Действительно реакция перимидинов 2a-c с трехкратным избытком азида натрия в ПФК с 86% содержанием P₂O₅ приводит к смеси таутомеров аминов 11a-c с выходом 62-76%.

(a) R=H; (b) R=Me; (c) R=Ph;

Особенностью строения 2-замещенных аминов 11b,c является наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии. В спектре ¹H ЯМР смеси таутомеров 2-метил-6(7)-аминоперимидина 11b сигналы протонов в положениях 4 и 6 имеют один уширенный сигнал. При нагревании до 100⁰С он преобразуется в два дублета.

П

Рис. 2. Фрагменты спектров ¹Н ЯМР 6-амино- и 7-амино-2- фенилперимидина (11с); (a) –50⁰С, (b) –70⁰С, (с) –100⁰С.
ри наличии более объемного фенильного заместителя в спектре ¹H ЯМР при 50⁰С наблюдаются сигналы обоих таутомеров 11с (рис. 2). При нагревании до 70⁰С сигналы уширяются, а при 100⁰С наблюдаются четкие усредненные сигналы. Подобное явление ранее наблюдалось для 2-трифторметилперимидин-6(7)-карбальдегидов и связывалось с наличием электроноакцепторных заместителей. На наш взгляд, наиболее важным является наличие объемного заместителя в положении 2, который препятствует отщеплению протона растворителем. Донорный или акцепторный заместитель в положении 6(7) может или снижать основность (увеличивать кислотность) или увеличивать основность (снижать кислотность) и таким образом затруднять перенос протона.

Таким образом, был разработан метод прямого электрофильного аминирования основанный на использовании системы реагентов азид натрия в ПФК.

5. Метод пери-аннелирования пиримидинового цикла к

перимидинам
Ранее, были разработаны методы синтеза 1,3,6,8-тетраазапирена, основанный на реакции 1,4,5,8-тетрааминонафталина с муравьиной кислотой и 2,7-диметил-1,3,6,8-тетраазапирена (15b), основанный на реакции 2-метил-6,7-диаминоперимидина с уксусным ангидридом. Методы включают использование малодоступных исходных соединений и не являются универсальными. Поэтому мы решили разработать способ получения таких соединений, основанный на доступных кетонах перимидинового ряда 1.

Как было показано выше, кетоны 1 легко вступают в реакцию Шмидта при взаимодействии с азидом натрия в ПФК. С другой стороны, перимидины аминируются этой же системой реагентов, но при более высокой температуре. Мы предположили, что если увеличить избыток азида натрия в реакции с кетонами 1, то образующиеся после реакции Шмидта амиды 3 будут аминироваться, образуя промежуточные соединения 16:

Очевидно, что промежуточные соединения 16 могут не только протонироваться, но и вступать в реакции с другими электрофилами, например, во внутримолекулярное ацилирование. В этом случае будет последовательно образовываться соединения 17, которые превратятся в дигидротетраазапирены 18. Последние, как известно, легко окисляются кислородом воздуха.

Действительно, реакция 1 ммоль кетонов 1a-c, f-h и 4 ммоль NaN₃ в ПФК с 87% содержанием P₂O₅ при 70-80⁰С в течение 1 ч и затем при 100-110⁰С в течение 4 ч приводит к 1,3,6,8-тетраазапиренам (15a-e) с выходом 26-44%. Промежуточные 18 выделить не удалось, так как они быстро окисляются в ходе выделения.

15a: R=H, R’=Me; b: R=R’=Me; c: R=Ph, R’=Me; d: R=H, R’=Ph; e: R=R’=Ph;
Таким образом, в этой части работы на примере перимидинов был продемонстрирован новый подход к пери-аннелированию пиримидинового ядра к азафеналенам.
6. Реакции некоторых кетонов нафталинового ряда с азидом натрия в ПФК
Последняя часть работы посвящена исследованию возможности применения приведенной выше методологии к кетонам нафталинового ряда.

Несмотря на то, что нафто[1,2-d]имидазолы 20 достаточно хорошо известные вещества, существующие методы синтеза имеют существенный недостаток – в качестве исходного используется 2-нафтиламин. Используя приведенную выше методологию, мы разработали метод синтеза таких соединений, лишенный этого недостатка.

В качестве исходных соединений использовались доступные кетоны 19.

Мы показали, что реакция 2-ацетилнафталина (19а) с 3-кратным избытком NaN₃ в полифосфорной кислоте (ПФК) с 86%-ным содержанием P₂O₅ сначала при 80-90 ⁰С в течение 6 ч и далее 3 ч при 120-130⁰С приводит к 2-метилнафто[1,2-d]имидазолу (20а) с выходом 47%.

(а) R= Me; (b) R= Ph; (c) R= CH₂Ph;

Аналогично реакция протекает с 2-фенацетил- и 2-бензоилнафталином (19b,c). Выход составил 52 и 38% соответственно.

Вероятно, реакция протекает через следующую последовательность стадий:

Сначала, в результате реакции Шмидта из кетонов 19 образуются амиды 21. Амиды 21 реагируют с азидом натрия в ПФК, образуя последовательно промежуточные 22, 23 и 24. Последнее, теряя молекулу азота и фосфорной или полифосфорной кислоты, превращается в имидазолы 20.

Интересно было выяснить, как будут вести себя в таких условиях 1,5-дикетоны производные нафталина 25.

25a: R=Me; b: R=Ph;
Оказалось, что результат реакции этих соединений с азидом натрия в ПФК зависит от соотношения реагентов и температуры. Так, с 6-ти кратным избытком NaN₃ в полифосфорной кислоте (ПФК) с 86%-ным содержанием P₂O₅ сначала при 70-80 ⁰С в течение 1 ч и далее 5 ч при 100-110 ⁰С 1,5-диацетилнафталин (25a) образует смесь веществ, из которой удалось выделить с помощью хроматографии 2,7-диметил-1,3,6,8-тетраазапирен (15b), выход которого составил 36%, и 2,6-диметил-1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]фенален (10b) с выходом 6%.

Аналогично, из 1,5-дибензоилнафталина (25b) в этих условиях образуется с выходом 32% 2,7-дифенил-1,3,6,8-тетраазапирен (15e) и с выходом 8% 2,6-дифенил-1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]фенален (10f).

Если избыток азида натрия уменьшить до 3-х кратного и температуру на второй стадии увеличить до 140-150 ⁰С селективность реакции изменится. В этом случае основным продуктом будут индолы 10b,f. Выход индолов 10b и 10f составил в таких условиях соответственно 31 и 26%. Тетраазапирены 15b,e в этих условиях выделить не удалось.

Механизм данной реакции включает образование в результате двух последовательных перегруппировок Шмидта диамидов 26a,b, которые можно выделить после нагревания реакционной смеси в течение 1 ч при 70-80 ⁰С. Далее, они взаимодействуют с азидом натрия, образуя в результате ряда последовательных стадий, представленных на схеме, ацет(бензоил)аминоперимидины 3b,h. Дальнейшее превращение амидов 3 зависит от условий реакции. Если азид натрия после образования соединений 3 расходуется и температура позволяет осуществить термическую циклизацию, образуются, в основном, индолы 10. При более низкой температуре и большем количестве азида натрия происходит аминирование амидов 3, что в итоге приводит к образованию тетраазапиренов 15.

Механизм также подтверждается тем, что диамиды 26a,b в тех же условиях, что и кетоны 25a,b образуют такие же продукты с тем же выходом:


26a: R=Me; b: R=Ph;
Таким образом, в результате выполнения этой части работы, исходя из кетонов нафталинового ряда, используя систему реагентов азид натрия в ПФК, были разработаны методы синтеза нафто[1,2-d]имидазолов, 1,3,6,8-тетраазапиренов и 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенов.
***
В ходе выполнения работы найдена новая система реагентов - азид натрия в ПФК, которая может применяться как для прямого электрофильного аминирования, так и для реакции Шмидта. Действием этой системы реагентов на перимидины были получены 6(7)-аминоперимидины, на 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3-диазапирены - 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-оны, на кетоны перимидинового ряда - 6(7)- и 4(9)-ацет(бензоил)аминоперимидины, 1H-1,5,7- триазациклопента[c,d]феналены, 1,3,6,8-тетраазапирены в зависимости от соотношения реагентов и температуры реакции. Показана эффективность этой системы реагентов для синтеза различных полиядерных гетероциклических соединений из кетонов нафталинового ряда.
Выводы

1. 
   Найдена новая система реагентов - азид натрия в ПФК. Показана ее эффективность в реакции Шмидта и для прямого электрофильного аминирования производных нафталина, в том числе азафеналенов.
   
2. 
   Показано, что при температуре 50-60 ⁰С с 1.1 кратным избытком азида натрия в ПФК из 6(7)- и 4(9)-ацетил(бензоил)перимидинов образуются соответственно 6(7)- и 4(9)-ацет(бензоил)аминоперимидины, на основании чего был разработан их метод синтеза. Увеличение температуры реакции 6(7)-ацетил(бензоил)перимидинов с NaN₃ в ПФК до 150 ⁰С без изменения соотношения реагентов приводит к образованию неизвестных ранее 1H-1,5,7-триазациклопента [c,d]феналенов, на основании чего разработан метод синтеза последних.
   
3. 
   На основе реакции Шмидта разработан метод синтеза неизвестных ранее 3,6,8,9-тетрагидро-1,3,6- триазациклогепта[c,d]фенален-7-онов из 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3-диазапиренов и перимидинов.
   
4. 
   Разработан метод синтеза 6(7)-аминоперимидинов, основанный на прямом электрофильном аминировании перимидинов азидом натрия в ПФК.
   
5. 
   Для 6(7)- аминоперимидинов и 6(7)-ацет(бензоил) аминоперимидинов, содержащих заместитель в положении 2, найдено наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии.
   
6. 
   Найдена новая тандемная реакция: перегруппировка Шмидта – электрофильное аминирование – гетероциклизация. На основе этой реакции разработаны методы синтеза 1,3,6,8-тетраазапиренов, нафто[1,2-d] имидазолов и 1H-1,5,7-триазациклопента [c,d]феналенов из кетонов - производных перимидина и нафталина.
   

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
Статьи в журналах перечня ВАК:

1. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Азид натрия в ПФК – новая система реагентов для электрофильного аминирования: синтез 6(7)-аминоперимидинов. // ХГС. – 2009. – № 7. – С. 1091-1092.

2. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Синтез новой гетероциклической системы – 1H-1,5,7-триазациклопента[c,d]феналенов. // ХГС. – 2010. – № 1. – С. 146-147.

3. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Левина И.И., Синтез и особенности строения производных 6(7)-аминоперимидинов. // ХГС. – 2010. – № 4. – С. 591-596.

4. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Аксенова И.В., Оригинальный подход к синтезу 1,3,6,8-тетраазапиренов // ХГС. – 2010. – № 9. – С. 1418-1420.
Статьи в сборниках и тезисы докладов:

5. Аксенов А.В., Караиванов Н.Ц., Демидова Н.В., Аксенов Н.А., Синтез 6-R-2-метил-1Н-1,5,7-триазациклопента[c,d] феналенов. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр./ Под ред. проф. Кривенько А.П. - Саратов: Из-во «Научная книга» -2008. - С. 21-22.

6. Аксенов А.В., Караиванов Н.Ц., Демидова Н.В., Щербаков С.В., Синтез 2-R-7-метил-1,3,6,8-тетраазапиренов. // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр./ Под ред. проф. Кривенько А.П. - Саратов: Из-во «Научная книга» -2008. - С. 22-23.

7. Аксенов А.В., Аксенова И.В., Караиванов Н.Ц., Демидова Н.В., Синтез 6(7)- ацетаминоперимидинов реакцией Шмидта. // Тез. докл. IX международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 232.

8. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Синтез нафтоимидазолов. // Сборник докладов 3-й Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов», - Астрахань: -2009. – С. 15-17.

9. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Новый метод пери- аннелирования пиримидинового кольца к азафеналенам. // Сб. науч. тр. 1-й Международной конференции по химии гетероциклов «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Ставрополь:СГУ, – 2009. – С. 244.

10. Aksenov A.V., Lyakhovnenko A.S., Karaivanov N.C., Synthesis 1,3,6,8-tetraazapyrenes. \\ Book of Abstracts for V International Conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CHCN-2009)”, Kharkov. -2009. - P-12.

11. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., пери-Аннелирование [d,e]пиримидинового ядра к азафеналенам. \\ Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН – М: 2009. – С. 212.

12. Аксенов А.В., Караиванов Н.С., Ляховненко А.С., Левина И.И., Синтез и исследовании медленной во времени ЯМР таутомерии амидов перимидинового ряда. \\ Тез. докл. X международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). Ростов-на-Дону. - 2010. - С. 61.

13. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Андриенко А.В., Караиванов Н.Ц., Синтез 1H-1,5,7- триазациклопента[c,d]феналенов. \\ Сборник статей II –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония», - 2010. - С. 215-219.

14. Аксенов А.В., Ляховненко А.С., Караиванов Н.С., Изменение региоселективности реакции Шмидта 6(7)-ацетилперимидинов в зависимости от температуры и соотношения реагентов \\ Сборник статей II –й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Т. 1, «Органическая химия и гетерогенные процессы», Пермь: ПС «Гармония», - 2010. - С. 215-219.

Караиванов Никола Цанев

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Подписано в печать. 06.09.2010 г.

Формат 60х84 ¹/₁₆ . Бумага офсетная.

Гарнитура Times New Roman. Печать трафаретная.

Усл. печ. л. 1,17. Уч. изд. л. 1,01.

Заказ 806. Тираж 100 экз.

Отпечатано с оригинал-макета, предоставленного заказчиком.
Государственное учреждение здравоохранения

«Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов

медицинской помощи».

355030, г. Ставрополь, ул. Семашко 1, (ул. Лермонтова, 208).