Терапия кардиоселективными β-адреноблокаторами нарушений ритма сердца у больных хобл пожилого и старческого возраста 14. 01. 04. внутренние болезни

На правах рукописи

КАДАЕВА

ДЖАМИНАТ АРСЕНОВНА

ТЕРАПИЯ КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫМИ

β-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.01.04. - внутренние болезни

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Махачкала – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия ФАЗ СР».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Масуев Кубатай Аскандарович
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Минкаилов Кура-Магомед Омарович
кандидат медицинских наук Газимагомедова Сапият Абдурашидовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет имени Н.И. Пирогова ФАЗ СР».
Защита диссертации состоится 23 декабря 2010 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.025.01 в ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия ФАЗ СР» (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, пл. им. В.И. Ленина, 1)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия ФАЗ СР» (367000, г. Махачкала, ул. Ш.Алиева, 1)

Автореферат разослан ________ 2010 года.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор М.Р. Абдуллаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Одним из распространённых заболеваний человека до настоящего времени остаётся хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), которая входит в число лидирующих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения. По результатам эпидемиологических исследований в России насчитывается около 11 млн. больных ХОБЛ [GOLD, 2006].

Полиморбидность является одной из особенностей современной клиники внутренних болезней, а ХОБЛ и ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаются наиболее распространёнными заболеваниями взрослого населения экономически развитых стран. У больных пожилого возраста это сочетание выявляется у 61%, а смертность от данных заболеваний составляет более 50% от общей смертности [Лазебник Л.Б., 2005; Кароли Н.А., 2008].

Основными причинами такого сочетания являются всеобщее постарение населения, «омоложение» и хронизация болезней, возрастающая роль повреждающих факторов риска. Так, курение, низкая физическая активность, стрессы, артериальная гипертония (АГ), отягощённая наследственность по ИБС у больных ХОБЛ встречаются чаще, чем в половине случаев. С другой стороны, наличие АГ, избыточной массы тела, сопутствующих вирусиндуцированных заболеваний создаёт благоприятную почву для более раннего развития атеросклероза [Чазов Е.И., 2004; Hutchinson A. F., 2007].

Нарушения ритма сердечных сокращений - относительно частая причина, приводящая к ухудшению состояния больных ХОБЛ. По данным ряда авторов у больных ХОБЛ выявлена высокая частота аритмий - до 92%, а в сочетании с ИБС она доходит до 97% [Казанбиев Д.Н., 2006; Задионченко В.C., 2008].

В пожилом возрасте у больных ХОБЛ с нарушениями ритма сердца остро встаёт вопрос подбора эффективных и безопасных антиаритмических препаратов.

Появление новых, более эффективных и безопасных β-адреноблокаторов, отличающихся высокой селективностью к β1-рецепторам и, следовательно, меньшим риском развития побочных реакций, может быть перспективным направлением лечения этой категории больных.

По совокупности свойств одними из наиболее предпочтительных препаратов для применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом являются небиволол и бисопролол [Гуревич, М.А., 2008; Григорьева Н.Ю., 2009].

В этой связи представляется актуальным исследование характера нарушений ритма сердца, состояния центральной гемодинамики, эффективности и безопасности применения антиаритмической терапии селективными β-адреноблокаторами у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ в сочетании с сердечно-сосудистой патологией.

Своевременная диагностика аритмий у пожилых лиц с ХОБЛ и их оптимальная медикаментозная коррекция будут способствовать снижению темпов прогрессирования заболевания, предотвращению развития осложнений, улучшению качества жизни и снижению смертности.

Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР». Номер госрегистрации темы диссертации 01201002472.

Цель исследования: изучить возможность применения и эффективность высокоселективных β-адреноблокаторов небиволола и бисопролола при различных нарушениях ритма сердца у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ, а также влияние этих препаратов на бронхиальную проходимость и качество жизни.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние центральной гемодинамики у больных пожилого и старческого возраста при сочетании ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии.

2. Исследовать частоту и характер нарушений сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ.

3. Дать сравнительную оценку эффективности антиаритмической терапии препаратами небивололом и бисопрололом у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца.

4. Оценить влияние высокоселективных β-адреноблокаторов небиволола и бисопролола на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ.

5. Изучить динамику показателей КЖ у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца в течение 12 недель терапии небивололом и бисопрололом.

Научная новизна результатов исследования. Впервые проведена комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы по клиническим, гемодинамическим и структурно-функциональным характеристикам в зависимости от стадии ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста.

Установлено, что у больных пожилого и старческого возраста с различной тяжестью ХОБЛ по мере прогрессирования заболевания учащаются и утяжеляются нарушения ритма сердца.

Впервые у больных пожилого и старческого возраста проведён сравнительный анализ результатов терапии нарушений ритма сердца высокоселективными β-адреноблокаторами небивололом и бисопрололом.

У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца впервые оценено влияние приёма высокоселективных β-адреноблокаторов - небиволола и бисопролола на показатели функции внешнего дыхания и качества жизни.

Практическая значимость результатов исследования. Обоснована необходимость комплексного обследования сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ, показана ценность использования методов эхокардиографии, суточного мониторирования ЭКГ, ФВД при обследовании больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ.

Результаты проведенной терапии селективными β-адреноблокаторами небивололом и бисопрололом у больных с ХОБЛ и сопутствующими нарушениями ритма сердца позволяют подобрать наиболее безопасную антиаритмическую терапию для длительного применения, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни, а также прогноза заболевания у лиц пожилого и старческого возраста. Отсутствие ухудшения бронхиальной проходимости делает возможным более широкое использование этого класса лекарственных препаратов в лечении нарушений ритма сердца у больных ХОБЛ.

Личное участие автора в получении результатов исследования.

Клиническое наблюдение за 97 пациентами Госпиталя ветеранов ВОВ и труда Республиканского Медицинского центра, их обследование, суточное мониторирование ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания и пиковой скорости выдоха, лечение, наблюдение за состоянием в период терапии, подготовка карт-выписок из историй болезни, обобщение полученных результатов, их анализ, статистическая обработка, формулировка выводов и практических рекомендаций, а также их внедрение в клинику выполнены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ в сочетании с сердечно-сосудистой патологией выявляются признаки ремоделирования как правых, так и левых отделов сердца.

2. У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ выявляются нарушения ритма сердца, с преобладанием наджелудочковых форм.

3. Небиволол и бисопролол в дозе 5мг/сутки обладают хорошей урежающей и высокой антиаритмической эффективностью у пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ.

4. Терапия небивололом и бисопрололом не оказывает негативного влияния на показатели функции внешнего дыхания и пиковой скорости выдоха у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ.

5. Использование небиволола и бисопролола наряду с адекватной бронхолитической терапией у пациентов старше 60 лет с сочетанием ХОБЛ и нарушениями ритма сердца улучшает показатели качества жизни.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Результаты исследования внедрены в клиническую практику в терапевтическом и кардиологическом отделениях Госпиталя ветеранов Великой Отечественной войны и труда Республиканского медицинского центра МЗ РД, Республиканского гериатрического центра, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 2 ГОУ ВПО «Дагестанская Государственная медицинская академия ФАЗ СР», о чем имеются акты внедрения.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на: III республиканской научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии: современные подходы к диагностике и лечению обструктивных заболеваний легких» (Махачкала, 2008), 10-м конгрессе Росс.общества Холтеровского Мониторирования и Неинвазивной Электрофизиологии (РОХМИНЭ) и 3-м Российском конгрессе «Клиническая электрокардиология» (Санкт-Петербург, 2009), четвертом Национальном конгрессе терапевтов (XX Съезд российских терапевтов) (Москва, 2009), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), 2-й всероссийской конференции гериатров «Особенности здоровья пожилых. Организационные аспекты гериатрической помощи» (Махачкала, 2010), на заседании республиканского общества терапевтов (Махачкала, 2008).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия ФАЗ СР» 30.06.2010г., протокол № 11.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, из них 3 - в рецензируемых медицинских журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 213 источников, в том числе 120 на русском и 93 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 31 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для проведения данной работы было обследовано 97 пациентов с ХОБЛ I - III степенями тяжести заболевания и с нарушениями ритма сердца в возрасте от 60 до 89 лет, находившихся на стационарном лечении в Госпитале ветеранов РМЦ с 2007 по 2010 гг. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и одобрено этическим комитетом ДГМА. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Результаты обследования документировали по единому протоколу.

Критериями включения больных в исследование служили: 1) наличие у пациентов ХОБЛ с клиническими признаками нарушений ритма сердца (более 700/сутки или более 30/час экстрасистол, а также пароксизмальные формы тахиаритмий); 2) возраст 60 лет и старше; 3) достоверный диагноз; 4) пациенты с изначально высокой готовностью следовать предписанию врача; 5) потребность в применении β-адреноблокаторов.

Критериями исключения больных из исследования служили: 1) невозможность и нежелание пациента дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования; 2) индивидуальная непереносимость намеченных для терапии препаратов (отрицательный опыт применения β-адреноблокаторов в прошлом (анамнестически ухудшение бронхиальной проходимости); 3) брадикардия (ЧСС < 55 в мин); 4) АВ-блокада ІІ-III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла; 5) наличие постоянной формы фибрилляции предсердий; 6) сопутствующие тяжёлые заболевания печени и почек.

Критериями выхода больных из исследования были: 1) решение пациента прекратить своё участие в исследовании; 2) несоблюдение пациентом режима приёма лекарственных препаратов; 3) появление в процессе исследования критериев исключения.

Соответственно проводимой терапии пациенты методом случайной выборки были распределены на 3 группы: в составе комплексного лечения пациенты 1-й группы получали небиволол (Небилет, «Берлин-Хеми» группа «Менарини») от 2,5 мг в сутки, пациенты 2-й группы получали бисопролол (Конкор, «Никомед») – от 2,5 мг в сутки, в 3-й группе - контроля пациенты не получали β-адреноблокатор.

В случае отсутствия брадикардии, гипотонии, ухудшения бронхиальной проходимости, доза препарата увеличивалась до 5 мг/сут.

Среди больных ХОБЛ мужчин было 85, женщин – 12. Возраст отобранных пациентов в группах по средним величинам статистически не отличался. В исследуемой первой группе пациентов (n=31) средний возраст составил - 74,47±6,7 лет, во второй группе пациентов (n=34) средний возраст составил - 75,03±6,5 лет, в третьей группе (n=32) - 76,16±4,9 лет. Фактор табакокурения выявлен у 22 больных (68,75 %) в группе, получавших небиволол, у 26 (76,47%) - в группе, получавших конкор, и у 19 больных (61,29 %) в группе контроля.

Распределение больных ХОБЛ в зависимости от стадии основного заболевания представлено на рис. 1-3. У обследованных больных диагноз ХОБЛ впервые выставлен в среднем 5,73±2,33 лет назад, а длительность заболевания по анамнестическим данным составила 26,65±7,63 лет. Причём, для всех больных была характерна недооценка тяжести своего состояния, в связи с чем точно установить начало заболевания не представлялось возможным.

Рис.1-3. Распределение больных по стадиям ХОБЛ

Больным проводили общеклиническое, рентгенологическое, электрокардиографическое, спирометрическое, эхокардиографическое и лабораторное исследования.

Повторный полный комплекс обследования, включая опрос пациента; физикальное обследование; спирометрия, определение пиковой скорости выдоха, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (СМ-ЭКГ), заполнение опросников качества жизни проводился через 12 недель.

Оценка безопасности применения β-адреноблокаторов проводилась по динамике респираторных симптомов (кашля, мокроты, одышки) и изменению бронхиальной проходимости (данные аускультации, спирографии, пикфлоуметрии).

Функцию внешнего дыхания оценивали на спироанализаторах «Superspiro» (Micro Medical Ltd) и «Этон» (Россия) по стандартизированным методикам с учетом площади поверхности тела.

Антиаритмический эффект β-адреноблокаторов оценивался на основании данных СМ-ЭКГ с помощью программно-аппаратного комплекса «Кардиотехника - 04» ЗАО «ИНКАРТ».

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполнялось на аппарате «Toshiba». В М-режиме и В - режимах проводились измерения некоторых параметров функции левого и правого желудочков, а также систолическое давление в ЛА (СДЛА).

Исследование КЖ проводилось методом самоанкетирования с использованием опросников общего состояния здоровья SF-36 и EQ-5D (EuroQoL).

Базисная терапия ХОБЛ проводилась в соответствии с рекомендациями Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (NHLB/WHO Workshop Report), National Institutes of Health, 2003 и 2006 с учётом стадии и тяжести ХОБЛ и включала: пациенты с 1 стадией ХОБЛ получали атровент в дозе 500 мкг/сут (2 мл) через небулайзер, со 2-й стадией ХОБЛ - атровент в дозе 500 мкг/сут (2 мл) через небулайзер + сальбутамол (0,1-0,2 мг) ситуационно, с 3-й стадией ХОБЛ - атровент в дозе 500-750 мкг/сут (2-3 мл) через небулайзер + ингаляционные кортикостероиды - бенакорт (400-800 мкг), сальбутамол (0,1-0,2 мг) ситуационно. При обострении добавлялись системные глюкокортикоиды коротким курсом – преднизолон (индивидуальный подбор дозы, макс 30мг/сут). Назначались муколитические препараты. Антибактериальная терапия проводилась по показаниям (цефалоспорины второго-третьего поколения, макролиды, респираторные фторхинолоны). Практически у всех пациентов β-адреноблокатор добавлялся к комплексной антиангинальной и/или антигипертензивной терапии, наряду с ингибиторами АПФ, блокаторами Са-каналов, диуретиками и нитратами, а также антиагрегантной терапии, назначаемых по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы. Подбор доз и кратность применения всех препаратов проводился индивидуально для каждого больного, учитывая имеющуюся сопутствующую патологию.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью статистических прикладных программ Statistica-6.0, Microsoft Excel и Biostat. При нормальном распределении признака результаты представлялись в виде среднего арифметического (М) и среднего квадратического отклонения (s). В случае распределения количественного признака, отличающегося от нормального, данные представлялись в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала – значения 25-го и 75-го перцентилей (Ме[25р;75р]). При сравнении средних значений в двух несвязанных группах с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента, при сравнении групп с распределением, отличающимся от нормального, применялся критерий Манна-Уитни. За уровень статистической значимости принималась величина р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование показателей центральной гемодинамики у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца

В результате комплексного обследования больных было выявлено, что все пациенты пожилого и старческого возраста с ХОБЛ имели ту или иную кардиальную патологию. ИБС диагностировалась у всех пациентов, в том числе нарушения ритма сердца. Гипертоническая болезнь со 2 и 3 степенями повышения АД диагностировалась у 77,3% больных, ХСН с различной степенью тяжести – у 83% пациентов.

Проведенное нами эхокардиографическое исследование пациентов позволило установить, что у 65,2% обследованных больных была выявлена лёгочная гипертензия – СДЛА ≥30 мм.рт.ст (33,1±5,1 мм.рт.ст), имеющая в большинстве случаев умеренный характер.

У больных ХОБЛ в сочетании с сердечно-сосудистой патологией (ИБС, ГБ, ХСН) наблюдались процессы ремоделирования ЛЖ и ПЖ. У 87% больных ХОБЛ отмечались признаки гипертрофии ПЖ (0,67±0,1см), увеличение передне-заднего размера ПЖ выявлено у 25% больных (2,75±0,3см). Утолщение стенок ЛЖ имело место у 48% больных (1,1±0,12 см).

Таким образом, по данным ЭхоКГ, у больных при сочетании ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией (ИБС, ГБ, ХСН), по сравнению с изолированным течением этих заболеваний, имеет место более сложная перестройка камер сердца, направленная в сторону их гипертрофии и дилатации, увеличиваются давление в системе легочной артерии и общее периферическое сосудистое сопротивление.

Влияние терапии бета-адреноблокаторами на показатели СМ-ЭКГ у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца

При оценке действия Небилета и Конкора на максимальную и минимальную ЧСС в сравнении с группой контроля было отмечено выраженное снижение ЧСС у больных, у которых изначально наблюдали тахикардию (p<0,001). В 1-й группе это снижение происходило в среднем на 6% (от 105,53±22,64, Ме=100, до 89,56±11,75, Ме=88, р<0,001), во 2-й группе – на 5% (от 100,35±16,66, Ме=101, до 88,09±13,67, Ме=89, р<0,001), в группе контроля уровень максимальной ЧСС остался прежним – до 101,74±15,06, Ме=102, до 101,84±14,82, Ме=102, р=0,98).

У пациентов с исходно низкой ЧСС – существенного снижения этого показателя не выявлено. Полученные результаты свидетельствуют о выраженном отрицательном хронотропном эффекте небиволола и бисопролола, обусловленном, по-видимому, высокой b1-адреноблокирующей активностью препаратов, что подтверждают данные других исследователей [Евдокимова А.Г., 2007; Небиеридзе Д.В., 2007; Василькова Т., 2008].

На фоне приёма обоих препаратов регрессировала желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия у большинства пациентов с ХОБЛ, в том числе пробежки наджелудочковой тахикардии и пароксизмы фибрилляции предсердий. В отличие от группы контроля, где к концу исследования количество регистрируемых нарушений ритма возросло, по сравнению с исходными показателями.

Абсолютное общее количество одиночной желудочковой экстрасистолии (ОЖЭ) в группе пациентов, получавших небилет, уменьшилось в среднем на -653,78, Ме=-82, в группе, получавших конкор – на -1133,92, Ме=-76, по сравнению с группой контроля (p<0,001), где было отмечено статистически значимое увеличение общего количества ОЖЭ в среднем на -243,68, Ме=19, (р=0,054).

Снижение общего абсолютного количества одиночных наджелудочковых экстрасистол (ОНЖЭ) в 1-й группе отмечалось в среднем на -1378,58, Ме=-40, р<0,05, во 2-й группе в среднем на -587,38, Ме=-72. В сравнении с группой контроля (р<0,001), где динамика показателя имела достоверное увеличение - в среднем на 274,29, Ме=82, (р<0,05).Однако необходимо подчеркнуть, что максимальное количество ОНЖЭ в 1-й группе до начала лечения составило 17497, к концу исследования оно составляло 9498, во 2-й группе в начале исследования максимальное количество зарегистрированных ОНЖЭ составляло – 9117, к концу – оно снизилось до 5896 (табл. 1).

Таблица 1

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ

(одиночная желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия) у пациентов

в сравниваемых группах

Показатель	1 группа исходно	1гр. после лечения	2 группа исходно	2 гр. после лечения	контр.гр. исходно	контр.гр. после леч.
ЧСС min	58 (54;63)	56 (51;60)	56 (51;60)	55 (50;60)	59 (56;65)	58 (54;67)
ЧСС max	100 (90;114)	88(83;96)***	101 (91;118)	89(79;95)***	102(93;113)	102(94;117)
ЧСС ср	72 (69;79)	65(61;70)***	74 (64;80)	64(62;70)***	78 (69;82)	75 (67;82)
Одиночные желудочковые экстрасистолы
за сутки	107 (13;484)	25 (0;100)*	249 (6;1350)	25 (2;387)*	90 (12;332)	145 (63;376)
в час	8 (1;32)	2 (0;10)*	11 (1;64)	2 (1;23)	5 (2;19)	9 (3;20)
Одиночные наджелудочковые экстрасистолы
за сутки	294(25;2924)	132(13;844)*	400(121;900)	85(24;425)**	208(34;1483)	571(137;190)
в час	16 (1;166)	11 (1;60)*	25 (6;73)	5 (2;27)**	14 (4;73)	32 (12;108)

Примечание: * p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 – по сравнению с показателем в группе контроля
Сравнивая влияние проводимого лечения на количество парных, групповых желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма нами установлена следующая динамика (табл. 2).

Таблица 2

Динамика изменения количества парных и групповых экстрасистол у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ по данным СМЭКГ

Показатель	1 группа исходно	1гр. после лечения	2 группа исходно	2 гр. после лечения	контр.гр. исходно	контр.гр. после леч.
Парные желудочковые экстрасистолы
за сутки	3 (2;3)	−	23(2;67)	6(2;6)*	1(1;5)	2(1;3)
в час	1(1;1)	−	2(2;8)	1(1;1)	1(1;1)	1(1;1)
Парные наджелудочковые экстрасистолы
за сутки	6(2;283)	3(0;63)**	9(2;94)	4(2;31)**	11(2;39)	26(5;51)
в час	1(1;18)	2(1;11)	1(1;4)	1(1;5)	1(1;2)	1(1;4)
Групповые наджелудочковые экстрасистолы
за сутки	11(1;101)	4(2;36)*	4(2;18)	3(2;8)*	3(1;22)	2(1;37)
в час	1(1;6)	1(1;3)	1(1;1)	1(1;1)	1(1;1)	1(1;2)

Примечание: * p<0,01 ** p<0,001 – по сравнению с группой контроля.

Жирным выделены значения, по которым было установлено статистически значимое (p<0,05) изменение по сравнению с исходным показателем.
Групповые ЖЭ (в дневной или ночной промежутки времени) встречались у 8 больных (9% от общего числа больных, включенных в исследование). Небольшое число наблюдений не позволяло оценить частоту их регистрации и изменение абсолютного количества в динамике исследования в группах сравнения.

Изучая динамику пароксизмальных форм нарушений ритма в абсолютных числах следует отметить, что на фоне приёма β-адреноблокаторов регрессировали наджелудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий, однако при сравнительной оценке показателей с контрольной группой статистически результат подтверждён не был (p<0,05).

Таблица 3

Динамика пароксизмальных форм наджелудочковой тахикардии

и фибрилляции предсердий у больных пожилого и старческого

возраста с ХОБЛ до и после терапии β-адреноблокаторами

Показатель	1 группа исходно	1гр. после лечения	2 группа исходно	2 гр. после лечения	контр.гр. исходно	контр.гр. после леч.
Пароксизм наджелудочковой тахикардии, абс. (%)
за сутки	4 (13)	4 (13)	6 (19)	2 (6)	3 (11)	4 (14)
Пароксизм фибрилляции предсердий, абс. (%)
за сутки	8 (27)	2 (7)*	6 (18)	1 (3)*	2 (7)	3 (11)

Примечание: * p<0,05- по сравнению с исходным показателем

Изменение скоростных параметров функции внешнего дыхания и ПСВ

(Δ, %) в группах наблюдения через 3 месяца терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца

Показатели функции внешнего дыхания у больных в сравниваемых группах были снижены. Имел место смешанный тип вентиляционных нарушений, характеризующийся сниженными показателями ОФВ1 и ЖЕЛ.

При оценке безопасности применения небиволола и бисопролола не было отмечено ухудшения течения ХОБЛ и значимого влияния на показатели функции внешнего дыхания и пиковой скорости выдоха.

Динамика показателей спирографии и их изменение (∆) в % на фоне терапии β-блокаторами, а также в группе контроля представлены в таблице 4.

Таблица 4

Динамика показателей ФВД в сравниваемых группах в % от должного

Пок-ль ФВД % от долж.	1 группа (n -32) до лечения	1 группа после лечения	2 группа (n -34) до лечения	2 группа после лечения	контр.гр. (n -31) до лечения	контр.гр. после лечения
ЖЕЛ	58,11±19,85	63,48±18,76***	60,32±16,72	63,22±18,34*	58,1±14,74	60,91±14,66*
ОФВ₁	55,13±18,59	59,93±18,24**	57,14±16,41	60,18±16,93**	56,15±15,02	61,06±19,16**
ОФВ₁/ФЖЕЛ	72,79±11,36	74,71±15,28	78,44±15,28	80,56±14,72	89,44±16,6	90,84±16,48
МОС 25%	47,94±24,33	52,42±23,38**	50,24±21,15	52,89±25,26*	45,71±21,70	49,03±22,95**
МОС 50%	42,01±21,67	46,58±22,74**	44,39±24,85	46,08±24,05	41,42±19,71	45,72±21,53**
МОС 75%	41,11±21,31	43,48±22,19	42,68±24,84	44,40±26,16	41,48±20,54	45,08±20,57

* p<0,05 ** p<0,01 *** p<0,001 – по сравнению с исходным показателем
Улучшение показателей бронхиальной проходимости - увеличение ОФВ1, проходимости по крупным (МОС25%) и средним бронхам (МОС50%) на фоне приёма β-адреноблокаторов небиволола и бисопролола, по-видимому, обусловлено улучшением трахеобронхиальной проходимости на фоне проводимой сопутствующей патогенетической терапии ХОБЛ, а также с контролем со стороны врача за регулярностью применения терапии всеми пациентами, входившими в группы наблюдения. Улучшение показателей жизненной ёмкости лёгких произошло в комплексе за счёт улучшения насосной деятельности сердца и устранения бронхообструктивного компонента.

Динамика пиковой скорости выдоха

Через 12 недель средние утренние значения ПСВ в группах также имели тенденцию к росту относительно исходного уровня и составили: в группе пациентов, получавших небиволол - 262,4±25,1л/мин, в группе пациентов, получавших конкор - 267,6±24,4л/мин, в группе контроля – 274,8±24,1 л/мин (р<0,05).

На момент завершения исследования средние утренние значения ПСВ во всех группах (кроме дней, когда отмечалось обострение заболевания) превышали исходный уровень.

Оценка клинической эффективности применения β-адреноблокаторов небиволола и бисопролола у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца

В клинической картине у большинства пациентов, получающих терапию бета-адреноблокаторами (конкор и небилет), на фоне лечения отмечалась значительная положительная динамика течения заболевания: уменьшились перебои и боль в области сердца, ощущение усиленного сердцебиения, улучшение общего самочувствия, уменьшение одышки и кашля.

При клинической оценке переносимости небилета и конкора в дозе 5 мг/сут в течение первых 4-х недель применения у 2 больных 1 группы и у 2 больных 2-й группы было отмечено першение в горле, усиление кашля и одышки, аускультативно было отмечено усиление сухих хрипов в лёгких, в связи с чем эти пациенты отказались от дальнейшего приёма препарата и были исключены из дальнейшего исследования.

Двум больным из 1-й группы, и трём – из 2-й группы не удалось увеличить дозу бета-адреноблокатора (небиволола или конкора) более 2,5 мг в сутки, в связи с возникновением синусовой брадикардии (ЧСС < 50 уд/мин и/или артериальной гипотензии (АД < 100/60 мм рт. ст).

При изучении динамики респираторных симптомов по специальным шкалам со средними значениями баллов выявлена достоверная положительная динамика в отношении кашля, мокроты и одышки в рамках тенденции (p<0,001) (табл. 5)

Таблица 5

Динамика выраженности симптомов у больных в группах сравнения

Показатели	1 группа	2 группа	группа контроля
Исходно
Кашель	1,9±0,5	1,9±0,5	2,1±0,5
Мокрота	2,5±0,6	2,3±0,8	2,6±0,5
Одышка	2,8±0,9	2,7±0,6	2,9±0,8
Через 3 мес
Кашель	1,1±0,7*	1,0±0,5*	1,1±0,3*
Мокрота	0,9±0,9*	0,3±0,5*	0,6±0,6*
Одышка	2,1±0,8*	1,8±0,6*	2,0±0,7*

Примечание: * p<0,001 – по сравнению с исходным показателем

Приём β-адреноблокаторов характеризовался хорошей переносимостью и существенно улучшал клиническое состояние больных, что согласуется с данными других авторов [Остроумова О.Д., 2003; Чазов Е.И., 2004; Cazzola M., 2004; Налетова Е., 2007; Овчаренко С.И., 2008].

Исходя из цели работы важно было выяснить не ухудшает ли применение селективных β-адреноблокаторов течение ХОБЛ. Снижение тяжести и длительности обострений ХОБЛ у пациентов, получавших в составе комплексной терапии бета-адреноблокаторы, вероятно, связано с уменьшением венозного полнокровия лёгких на фоне оптимизации терапии сердечно-сосудистой патологии. Следствием последнего является уменьшение отёка слизистой бронхов и улучшение её репаративных качеств, а в итоге – улучшение бронхиальной проходимости. Поэтому, мы можем с уверенностью заявить, что ухудшение бронхиальной проходимости при терапии высокоселективными β-адреноблокаторами при ХОБЛ не происходит.

Влияние небиволола и бисопролола на качество жизни больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца

При изучении влияния возраста на показатели КЖ с помощью опросника SF-36 было отмечено, что с увеличением возраста при ХОБЛ в сочетании с сердечно-сосудистой патологией происходит достоверное снижение общего КЖ по всем шкалам опросника (p<0,001).

У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ в сочетании с нарушениями ритма сердца выявлено наибольшее снижение показателей таких доменов как: «роль физических проблем», «общее здоровье», «социальная активность», «роль эмоциональных проблем», которое можно объяснить ухудшением переносимости физических нагрузок, накоплением сопутствующей патологии, уменьшением повседневной активности.

При анализе данных повторного анкетирования в конце периода наблюдения было выявлено улучшение всех показателей, однако статистически значимые прирост был отмечен у показателей, характеризующих психологический компонент здоровья (ПКЗ). В 1-й группе ПКЗ достоверно вырос с 40,18±4,56 до 46,32±1,2 баллов (р<0,05), в том числе жизнеспособность (ЖС) достоверно возросла с 41,35±9,52 до 51,36±4,48 баллов (р<0,05); во 2-й группе - ПКЗ вырос с 40,28±4,16 до 48,53±4,03 баллов (р<0,05); в группе контроля ПКЗ достоверно вырос с 42,18±3,84 до 48,32±2,42 баллов, (р<0,05), а также значения, ответственные за общее состояние здоровья (ОЗ) с 45,16±18,04 до 54,05±16,11 баллов (р=0,052) и жизнеспособность (ЖС) достоверно возросла с 40,15±10,02 до 52,22±8,04 баллов (р<0,05).

При оценке КЖ по визуальной аналоговой шкале международного опросника EQ-5D в группах сравнения было отмечено статистически значимый прирост показателей. Изменение (в баллах от исходного значения) в 1-й группе составило 11,47 (p<0,001), во 2-й 9,97 (p<0,001).

Таким образом, использование кардиоселективных β₁-адреноблокаторов небиволола и бисопролола в терапевтических дозах в качестве антиаритмической терапии у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и сопутствующими нарушениями ритма сердца является безопасным, эффективным, оправданным, при условии сохранения адекватного бронходилатирующего эффекта ингаляционных бронхолитиков, а также динамического наблюдения за клиническим состоянием и показаниями ФВД, профилактикой и своевременным лечением обострений данного заболевания.

Включение в комплексную терапию больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца высокоселективных β₁-адреноблокаторов небиволола и бисопролола, приводит к урежению ЧСС, существенно не снижая мин ЧСС, коррекции нарушений ритма сердца, улучшению КЖ, что благотворно влияет на течение заболевания.

Отсутствие терапии, включающей кардиоселективные β₁-адреноблокаторы, не может обеспечить значимый клинический эффект и улучшить функциональный статус пациентов с ХОБЛ и сопутствующими нарушениями ритма сердца.

ВЫВОДЫ

1. У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ в сочетании с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС, АГ, ХСН) выявлены процессы ремоделирования как ПЖ, так и ЛЖ, что способствует возникновению нарушений ритма сердца.

2. У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ, по данным суточного мониторирования ЭКГ, регистрируется сочетание нескольких видов аритмий.

3. Небиволол и бисопролол в дозе 5мг/сутки обладают хорошей урежающей и высокой антиаритмической эффективностью у пациентов с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца. Действия препаратов сопоставимы в обеих группах.

4. Приём небиволола и бисопролола не приводит к клинически значимому ухудшению бронхиальной проходимости и снижению пиковой скорости выдоха у больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ. Влияние небиволола и бисопролола на показатели спирографии и пикфлоуметрии сопоставимо в обеих группах.

5. Использование небиволола и бисопролола, наряду с адекватной бронхолитической терапией у пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ и сопутствующими нарушениями ритма сердца улучшает показатели качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Небиволол и бисопролол в дозе 5 мг/сут могут быть рекомендованы для лечения пациентов пожилого и старческого возраста с ХОБЛ в сочетании с нарушениями ритма сердца.
При назначении указанных высокоселективных β-адреноблокаторов необходимо динамическое наблюдение и тщательный контроль за показателями ФВД, а также контроль со стороны врача за соблюдением пациентом адекватного лечения ХОБЛ.
При необходимости включения селективных β-адреноблокаторов в комплексную терапию больных с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца, в период обострения бронхолегочной патологии возможно усиление бронхолитической терапии при продолжении приёма высокоселективного β-адреноблокатора в прежней дозе.
У больных пожилого и старческого возраста с ХОБЛ в сочетании с частой желудочковой и/или наджелудочковой экстрасистолией (>700/сутки), пароксизмальными формами фибрилляции предсердий и/или наджелудочковой тахикардии высокоселективные β-адреноблокаторы небиволол и бисопролол в дозе 5 мг/сут могут применяться в качестве адекватной антиаритмической терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Кадаева Д.А. Опыт применения небиволола при нарушениях ритма сердца у больных ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте /Кадаева Д.А., Масуев К.А., Ибрагимова М.И. // Вестник новых медицинских технологий. – 2009. – Т. XVI, №3. – С. 166-168.
Кадаева Д.А. Оценка эффективности и безопасности применения селективных в-адреноблокаторов небиволола и бисопролола при нарушениях ритма сердца у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста / Кадаева Д.А., Масуев К. А., Ибрагимова М. И. // Пульмонология. - 2009. - №5. - С. 68-72.
Кадаева Д.А. Рациональная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких у лиц пожилого возраста в сочетании с нарушениями ритма сердца:место β-адреноблокатора бисопролола / Кадаева Д.А, Масуев К.А., Дациева С.М., Ибрагимова М.И. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - №5. - С. 41-46.
Ибрагимова М.И. Диагностика легочной гипертензии и ремоделирования правого желудочка у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / Ибрагимова М.И., Алиева К.М., Масуев К.А., Кадаева Д.А. // Сб. материалов III Республиканской научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии: современные подходы к диагностике и лечению обструктивных заболеваний легких». – Махачкала, 2008. – С.4-9.
Масуев К.А. Возможность применения высокоселективных бета-адреноблокаторов - небиволола и бисопролола у больных ХОБЛ с нарушениями ритма сердца / Масуев К.А., Кадаева Д.А., Ибрагимова М.И. // Там же. − С. 26-33.
Ибрагимова М.И. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики под влиянием бронхолитической терапии у больных БА / Ибрагимова М.И., Алиева К.М., Масуев К.А., Кадаева Д.А. // Там же. − С. 66-72.
Кадаева Д.А.. Кардиоселективные β-адреноблокаторы в профилактике и лечении нарушений ритма сердца у больных ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте. / Кадаева Д.А., Масуев К.А., Дациева С.М., Ибрагимова М.И., Темирханова А.Р., Рамазанова И.Ш. // Сборник материалов 2-й Всероссийской конференции гериатров «Особенности здоровья пожилых. Организационные аспекты гериатрической помощи». – Махачкала, 2010. – С. 333-336.
Кадаева Д.А. Ремоделирование сердца у больных ХОБЛ в условиях сочетанной патологии. / Кадаева Д.А., Масуев К.А., Дациева С.М., Ибрагимова М.И., Темирханова А.Р., Магарамова И.Н. // Там же. − С. 331-333.
Дациева С.М. Сравнительная оценка эффективности применения беродуала и тиотропиум бромида у пожилых больных ХОБЛ / Дациева С.М., Масуев К.А., Кадаева Д.А., Ибрагимова М.И., Рамазанова И.Ш. // Там же. − С. 283-286.
Ибрагимова М.И. Особенности ремоделирования левого желудочка у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста /Ибрагимова М.И., Алиева К.М., Гаджиева Л.Х., Кадаева Д.А. // Там же. −С. 301-305.
Термиханова А.Р. Анализ вариабельности ритма сердца у больных ХОБЛ в сочетании с сердечно-сосудистой патологией пожилого возраста / Темирханова А.Р., Шуайпова П.К., Кадаева Д.А. // Там же. −С. 446-447.
Кадаева Д.А. Применение небиволола у больных ХОБЛ с нарушениями ритма сердца. / Кадаева Д.А., Масуев К.А., Ибрагимова М.И. // XIV Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни». Клиническая геронтология. – 2009. – Т.15. −№8-9. – С. 40-41.
Кадаева Д.А. Опыт применения небиволола в качестве антиаритмической терапии у больных ХОБЛ с нарушениями ритма сердца пожилого и старческого возраста / Кадаева Д.А., Масуев К.А., Ибрагимова М.И., Дациева С.М. // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии имени И.И.Мечникова. Материалы российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека». −2009. −С. 252-253.
Кадаева Д.А. Эффективность применения высокоселективного β-адреноблокатора бисопролола у больных с ХОБЛ и нарушениями ритма сердца пожилого и старческого возраста / Кадаева Д.А., Масуев К.А., Дациева С.М. // Сборник материалов Четвертого Национального конгресса терапевтов (XX Съезд российских терапевтов). − Москва, 2009. −С.109-110.
Кадаева Д.А. Процессы ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ в условиях сочетанной патологии / Кадаева Д.А., Масуев К.А., Дациева С.М., Ибрагимова М.И. // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». − Москва, 2010. –С. 490.
Дациева С.М. Сравнительная оценка эффективности применения беродуала и спиривы у пожилых больных ХОБЛ / Дациева С.М., Масуев К.А., Кадаева Д.А., Ибрагимова М.И. // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Там же. −С. 487.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония

ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КЖ − качество жизни

ЛА – легочная артерия

ЛЖ – левый желудочек

МОС - максимальная объёмная скорость

ОЖЭ – одиночная желудочковая экстрасистолия

ОНЖЭ – одиночная наджелудочковая экстрасистолия

ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1секунду

ПЖ – правый желудочек

ПСВ − пиковая скорость выдоха

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

СМ-ЭКГ – суточное мониторирование ЭКГ

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь лёгких

ЧСС – число сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография