На правах рукописи

ШАМХАЛОВА Минара Шамхаловна


ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: СОСУДИСТЫЕ, ТОКСИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

14.00.03 Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2008

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Игорь Анатольевич

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Доктор медицинских наук Воронцов Александр Валерьевич

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «___» _________2008 г.

в __ часов на заседании совета по защите докторских и

кандидатских диссертаций Д 208.126.01

при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу:

117036 Москва, ул.Дм. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Автореферат разослан «___»_________2008 г.

Ученый секретарь совета,

Доктор медицинских наук Т.В. Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно возрастает. С увеличением продолжительности жизни больных диабетом все более актуальной становится проблема поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность. Поражение почек при СД остается важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в этих странах (USRDS, 2006). Мало изученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа (Wolf G et al., 2003). Выживаемость пациентов с СД 2 типа, получающих диализ чрезвычайно низка и сопоставима с выживаемостью при метастазирующих онкологических заболеваниях (Koch M. Et al., 1997). В России вопросы оказания помощи больным СД 2 типа на стадии терминальной почечной недостаточности (ТПН) стоят чрезвычайно остро. Доля больных СД с терминальной стадий хронической почечной недостаточности (ХПН), получающих лечение программным гемодиализом, составляет 7.9% (из них 74.6% - больные СД 1 типа и только 25.4% - больные СД 2 типа) при реальной потребности 30-40% (Бикбов Б.Т., 2007). Следствием дефицита гемодиализных мест является отказ в лечении наиболее сложным категориям больных, в частности пожилым, страдающим СД 2 типа. Состояние проблемы оправдывает усилия по поиску средств профилактики развития и прогрессирования почечной патологии у больных СД 2 типа.

Стереотипное представление о диабетической нефропатии (ДН) у больных СД 2 типа может маскировать различные почечные заболевания, сочетание которых носит взаимно отягощающий характер. Следует учитывать предсуществующие дополнительные повреждения почек, ответственные за комплексную почечную патологию. Одной из наиболее частых причин развития почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа в настоящее время признается ишемическая нефропатия (ИН), развивающаяся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий (Гордеев А.В., 2002). Учитывая, что СД является значимым фактором риска развития ИН, актуальна выработка методов ранней диагностики для дифференцированного подхода в выборе терапевтической тактики.

Патогенетические механизмы развития ишемического поражения почечной ткани тесно сопряжены с повышенным риском развития контрастиндуцированной нефропатии (КИН), спровоцированной приемом радиопрепаратов у больных СД 2 типа. КИН стала важной клинической проблемой, растущей параллельно с широким распространением диагностических и лечебных процедур у больных СД 2 типа с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки. Необходимость проведения этих процедур у больных СД 2 типа обусловлена, прежде всего, высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), эталонным методом своевременной диагностики которой является коронарная ангиография (КАГ). КИН стала третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (Nash K. Et al., 2002). СД – критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения контрастных процедур (Mehran R. et al., 2004). Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных агентов в группах высокого риска. У больных СД даже в этом случае осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета (Rudnick M.R. et al., 2003). Актуально определение маркеров риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики почечной дисфункции при проведении контрастных процедур у больных СД 2 типа.

Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН (Cooper ME., 2004). Несмотря на большие достижения по блокаде РААС, продолжает расти число пациентов с прогрессивной потерей почечной функции. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с почечной патологией необходимы исследования по определению метаболических, гемодинамических, гормональных и генетических аспектов восприятия терапии, блокирующей РААС, что позволит обосновать новые подходы индивидуализированной ренопротективной терапии.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение сосудистых, гормональных и токсических особенностей почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа, обоснование принципов их диагностики, рациональной терапии и профилактики.
Задачи исследования:

1. 
   Определить распространенность, клинические особенности, факторы риска и прогностическую значимость ишемической нефропатии у больных СД 2 типа.
   
2. 
   Определить критерии скрининга и ранней диагностики ишемической нефропатии у больных СД 2 типа.
   
3. 
   Установить частоту развития и факторы риска контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарографии.
   
4. 
   Разработать алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа, снижающий риск контрастиндуцированной нефропатии.
   
5. 
   Оценить эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и определить пути ее оптимизации.
   

6. 
   Установить факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией.
   

Научная новизна

Впервые изучены особенности ИН у больных СД 2 типа, развивающейся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий (ПА). Определена высокая распространенность патологии среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 50 лет при проведении ультразвукового дуплексного сканирования. Показано, что в группу повышенного риска развития ИН при СД 2 типа входят лица, подверженные КАГ, злоупотребляющие никотином, с коронарной и периферической сосудистой патологией, перенесшие инфаркт миокарда, гиперфибриногенемией, изолированной артериальной гипертонией, нуждающиеся для контроля артериального давления (АД) в трех и более антигипертензивных препаратах.

Впервые показана безопасность верификации диагноза стеноза ПА у больных СД 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин/1,73 м² с помощью магнитно-резонансной ангиографии (МРА) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) при соблюдении методов профилактики КИН.

Впервые проведена оценка прогностической значимости ИН для больных СД 2 типа. Показано, что ИН является значимым фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности.

Впервые определена распространенность и факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа при проведении коронарографии и/или коронарной ангиопластики. Показано, что сниженная фракция выброса левого желудочка (<40%), анемия (гемоглобин крови 128 г/л), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза контрастного препарата, множественное поражение коронарных сосудов, необходимость проведения серьезного инвазивного вмешательства – транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБА), аортокоронарного шунтирования (АКШ) - значимо повышают риск развития КИН

Впервые проведено комплексное изучение состояния РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Установлена распространенность и роль повышенного уровня ангиотензина II (AII) (феномен ускользания блокады AII), сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, в недостаточном рено– и кардиопротективном эффекте блокады РААС.

Впервые на основании построения статистической модели прогнозирования проведена оценка роли альдостерона плазмы в прогрессирование почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с ДН. Показана его значимость как «фактора выживания» наряду с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови, сниженной СКФ, перенесенным инфарктом миокарда, пониженной фракцией выброса левого желудочка, наличием диабетической ретинопатии (ДР).

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило установить роль сосудистой патологии (ИН), токсических факторов (КИН) и гормональных факторов (гормонов РААС) в процессах развития и прогрессирования поражения почек у больных СД 2 типа. Выявленные клинические, лабораторные и инструментальные маркеры указанных факторов развития почечной патологии позволят определить группы больных СД 2 типа с повышенным риском развития и прогрессирования почечных повреждений.

Разработан алгоритм скрининга, диагностики и терапии ИН у больных СД 2 типа.

Разработан и предложен к внедрению в практику алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа для минимизации риска развития КИН.

Установленная роль активности гормонов РААС в прогрессирование почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с ДН обосновывает индивидуализированный подход оптимальной блокады системы.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенченской научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий. Представленные в работе результаты доложены на Втором Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002 г.), IV и V Конференциях Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2005 г., Москва, 2007 г.), 42 и 43 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению диабета EASD (Копенгаген 2006 г., Амстердам 2007 г.), 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин 2006 г.), XLIII Конгрессе Европейского нефрологического общества – Европейского общества диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Глазго 2006 г.), Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 68 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 2 монографии (2003, 2006 гг.), 3 методические разработки для практического здравоохранения (2000, 2002, 2006), 1 руководство для врачей (2006).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 235 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 370 источника (20 отечественных и 350 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и содержит 27 таблиц. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, отделений диабетической нефропатии региональных диабетологических центров, используются в лекционном курсе кафедры детской эндокринологии с курсами диабетологии и эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика больных

В исследование было включено 400 больных СД 2 типа, 76 больных с ишемической болезнью сердца без СД, а также 12 здоровых добровольцев в качестве группы контроля. Обследуемые были разделены на группы в зависимости от конкретных целей и задач исследования.

В первой части работы изучали распространенность ИН, особенности ее клинического течения и прогностическую значимость у больных СД 2 типа. В исследование было включено 157 пациентов (63 мужчин и 94 женщин), находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Скрининг стеноза (ПА) проводили с использованием УЗДГ, верификацию диагноза - с использованием МСКТ и МРА. Кроме того, был проведен анализ частоты стеноза ПА по данным селективной ангиографии у 30пациентов с СД 2 типа и 26 пациентов без диабета, подвергшихся КАГ в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Во второй части работы проведен ретроспективный анализ регистрации и оценка значимости различных факторов риска развития КИН у 151 пациента с диабетом 2 типа и 50 пациентов без диабета, подвергшихся процедуре коронарографии и/или коронарной ангиопластики в период между 2000 и 2007 годами в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Третий раздел работы посвящен комплексному изучению состояния РААС у 62 больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ИАПФ. Контрольную группу составили 12 сопоставимые по возрасту нормотензивные лица без СД. Оценивали факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у этой категории больных.

Обследование пациентов проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования. Общеклиническое исследование включало определение основных клинических и биохимических параметров анализа крови и мочи, исследование уровня гликированного гемоглобина и альбуминурии по стандартным методикам, СКФ с использованием формулы Кокрофта-Голта (норма: для мужчин 100-150 мл/мин/1,73м², для женщин 85-130 мл/мин/1,73м²), офтальмологическое и кардиологическое обследование. Выбор специальных методов исследования определялся целями и задачами выполняемой работы.

Методы визуализации артерий

Дуплексную ультрасонографию ПА и брюшной аорты проводили аппаратом Philips SD 800 при помощи трансабдоминального секторального мультичастотного датчика Р4-2. Исследование осуществлялось в B-режиме в реальном масштабе времени, транслюмбальным и трансабдоминальным доступами. Оценивались размеры почек, толщина кортикального слоя почек, наличие конкрементов. С помощью цветной доплерографии в режиме цветного доплеровского картирования оценивали диаметр почечных артерий и брюшной аорты, определяли такие показатели как пиковая скорость кровотока в систолу и диастолу, линейную скорость кровотока, рассчитывали артерио-аортальный градиент, наличие, степень и протяженность атеросклеротических бляшек, наличие и протяженность зон окклюзии. Стандартными критериями для диагностики значимого стеноза ПА (60%) были: 1) пик систолической скорости кровотока  180 см/сек (чувствительность 94%); 2) соотношение между пиками систолической скорости кровотока в ПАх к пику систолической скорости кровотока в брюшной аорте (артерио-аортальный градиент) > 3.5. Исследование было выполнено в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением – академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили).

Мультиспиральную компьютерную томографию проводили для верификации диагноза выявленного стеноза почечных артерий пациентам с сохраненной почечной функцией (СКФ> 60 мл/мин) при помощи аппарата МСКТ «Somaton Emotion 16» («Siemens», Германия); толщина среза 1,5 мм, коллимация среза 1,5 мм. Сывороточный креатинин всем пациентам определялся в течение недели до и в течение 48 -72 часов после исследования. Перед проведением МСКТ были приняты меры профилактики КИН: оральная гидратация в течение 48 часов до и после процедуры в количестве 1 л жидкости в сутки, отменены нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики), диуретики, а также метформин во избежание развития лактат ацидоза. Прием препаратов был возобновлен через 48 часов после определения нормального контрольного уровня креатинина. Протокол контрастирования предусматривал внутривенное введение в кубитальную вену (катетер G 18) 50 мл изоосмолярного неионного контрастного препарата «Визипак – 320», содержащего 652 мг йодиксанола, со скоростью 3 мл/с. Препарат вводился при помощи одноцилиндрового КТ шприца «VISTRON CT» («Medrad», США). Автоматический запуск сканирования в артериальную фазу осуществлялся при 70 H. Реконструкция серии КТ сканов проводилось в программе «In Space» (программный продукт Siemens, Германия; версия 2006 G). Реконструированные 3D изображения обрабатывались и редактировались полуавтоматически при помощи следующих 3D протоколов: MIP – проекция максимальных интенсивностей; SSD – дисплей оттененных поверхностей; VRT – объемное представление. Исследование было выполнено в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии (зав. отделением - д.м.н. Ремизов О.В., главный научный сотрудник – д.м.н. Бухман А.И.) отдела лучевой диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель отдела – д.м.н. А.В. Воронцов).

Лицам со сниженной почечной функцией (СКФ60 мл/мин) верификацию диагноза проводили с помощью магнитно-резонансной ангиографии брюшной аорты и ПА на томографе Magnetom Avanto фирмы Siemens (Германия) с напряженностью поля 1,5 Тл. При проведении исследования использовалась стандартная укладка пациента лежа на спине. Для введения контрастного препарата использовался автоматический шприц фирмы «TYCO» (скорость введения – 2 мл/сек). Исследование начиналось с двух программ, позволяющих оценить анатомические особенности почек и расположение брюшной аорты и ПА: Т2-взвешенные изображения во фронтальной плоскости (последовательность True FISP) и Т1-взвешенные изображения в поперечной плоскости (стандартная градиентная последовательность). Программы запускалась одновременно с введением 20 мл контрастного вещества Омнискан (Gadodiamide), после чего вводилось 20 мл физиологического раствора. Для определение времени достижения болюсом контрастного препарата области интереса выставлялся один поперечный срез через аорту в месте отхождения почечных артерий. Исследование проводилось со скоростью 1 срез в секунду в течение 30-50 секунд. Полученные изображения загружались в программу «Mean Curve» (Siemens), где строился график зависимости интенсивности сигнала аорты от времени. Из графика определялось время, за которое болюс контрастного препарата попадает в область интереса (время болюса). Для трехмерных реконструкций использовались изображения, которые получались путем вычитания «маски» (томограммы без введения контраста) из ангиограмм. Проводилось несколько видов реконструкций: проекции максимальной интенсивности во фронтальной и поперечной плоскости, многоплоскостные реконструкции в кривой плоскости, соответствующей ходу почечных артерий. Наличие стенозов определялось как дефект контрастирования. Величина стеноза определялась в процентном отношении после измерения диаметра сосуда до стеноза и в месте стеноза. Гемодинамически значимыми считались стенозы более 50%. Исследование было выполнено в отделе томографии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (руководитель отдела томографии - академик РАМН, проф. Терновой С.К).

Селективная коронарография проводились на ангиокардиографических установках фирмы «Philips» (Голландия) и «ХRЕ» (США), позволяющих автоматически проводить ангиометрические и морфометрические расчеты. Для катетеризации аорты, с возможностью последующего выполнения КАГ использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger. Для контрастирования полостей сердца и магистральных сосудов использовалось неионное низкоосмолярное контрастное вещество «Омнипак – 300» (Iohexol), которое вводилось со скоростью 7-9 мл/сек в устье левой коронарной артерии и со скоростью 4-6 мл/сек. в устье правой коронарной артерии. Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Коронарография левой коронарной артерии производилась в 4-8 проекциях, а правой коронарной артерии – в 4-6 проекциях. Выполнение исследования сопровождалось постоянным мониторированием артериального давления, электрокардиографии в трех стандартных отведениях. Ангиометрия проводилась с помощью интегрированной компьютерной системы количественного автоматического анализа коронарных артерий (QСА) (Philips Medical Systems). Гемодинамически значимыми считали сужение коронарной артерии более 50%.

Для анализа частоты стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа, подвергшихся КАГ, была проведена селективная ангиография ПА. Контрольную группу составили 26 лица без СД, которым провели аналогичные процедуры. Исследование проводилось на ангиокардиографических установках фирмы «Philips» (Голландия) и «ХRЕ» (США). Для катетеризации устий почечных артерий использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger. Для контрастирования использовалось неионное низкоосмолярное контрастное вещество «Омнипак – 300» (Iohexol), которое вводилось со скоростью 14-15 мл/сек. Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Гемодинамически значимыми считали сужение ПА более 50%. Исследования проводилось в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением – академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили).

Методы гормонального обследования

Гормональное обследование включало определение активности ренина плазмы, уровней альдостерона, ангиотензина II, эндотелина-1, эритропоэтина. Взятие крови для определения основных составляющих РААС осуществлялось в стандартных условиях после двухчасового отдыха в положении лежа. Образцы крови центрифугировались при -4С, затем сыворотка и плазма замораживалась при -30С до момента определения. Активность ренина плазмы определялась методом радиоиммунного анализа (IMMUNOTECH, Czech Republic). Концентрация AII в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа с экстракцией (PENINSULA LABORATORIES, INC, San Carlos,USA). Концентрация альдостерона в сыворотке крови определялась методом радиоиммунного анализа (IMMUNOTECH, Czech Republic). Исследование проводилось в лаборатории биохимии гормонов ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель – д.м.н., профессор Н.П. Гончаров). Концентрация эндотелина-1 в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа (BIOMERICA, Vienna, Austria), эритропоэтин сыворотки крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора «Biomerica EPO ELISA» («BIOMERICA INC», США) в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель – А.В. Ильин).



следующая страница>