Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями 14. 01. 02. эндокринология

На правах рукописи
КОСОБЯН ЕВГЕНИЯ ПАВЛОВНА

СОСТОЯНИЕ АУТОРЕГУЛЯЦИИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА И МИКРОСОСУДИСТЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

14.01.02. – эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук
Москва – 2012

Работа выполнена в ФГБУ Эндокринологический Научный Центр

Минздравсоцразвития России

(директор – академик РАН и РАМН Иван Иванович Дедов)
Научный руководитель:

Член корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Мартынов Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Смирнова Ольга Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 19 декабря 2012 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России по адресу:

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан 16 августа 2012 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук Суркова Елена Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность

В настоящее время наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом во всём мире, достигающий эпидемических масштабов. Диабетические микро- и макрососудистые осложнения приводят к ранней инвалидизации и смертности среди молодого, трудоспособного контингента больных с сахарным диабетом 1 типа (СД1), что безусловно является острой медико-социальной проблемой нашей страны.

В структуре поражения органов-«мишеней» недостаточно внимания уделяется церебральной ангиопатии, неизбежно приводящей к формированию хронической ишемии головного мозга, увеличивая риск развития острых сосудистых мозговых катостроф.

Современные представления о механизмах развития ангиопатий основываются на признании значения нарушений функции тромбоцитов, избыточной продукции свободных радикалов, изменений структуры и функции эндотелия микрососудов [Strocci G. 1996, Дедов И.И., Шестакова М.В. 2003.].

Отсутствие чётких алгоритмов диагностики и точных критериев формирования сосудистой мозговой патологии делает актуальным необходимость оценки состояния мозговой гемодинамики, поиска взаимосвязей между маркёрами церебральной ангиопатии и ангиопатиями другой локализации для косвенной оценки состояния мозгового сосудистого бассейна, а так же формирования групп риска развития хронической ишемии головного мозга.

Цель исследования

Целью нашей работы являлось выявление взаимосвязи развития сочетанной патологии сосудов мозга и микроангиопатий другой локализации у пациентов с СД1, и оценить роль дисфункции эндотелия и нарушения тромбоцитарного гемостаза в развитии сочетанного поражения органов-«мишеней».

Задачи

Оценить параметры кровотока в средней мозговой артерии (СМА), величину церебрального перфузионного резерва (ЦПР) у больных с СД1.
Определить взаимосвязь и частоту сочетания нарушения ЦПР с диабетической нефро- и ретинопатией.
Оценить влияние упруго-эластичных свойств сосудов, артериальной гипертонии, а так же преренесённых ком на показатели ЦПР.
Изучить показатели эндотелиальной функции у больных с СД1 в зависимости от наличия и стадии микроангиопатий.
Изучить состояние тромбоцитарного гемостаза у больных с СД1 и влияние метаболических факторов (уровень глюкозы и липидов крови) на его показатели.

Научная новизна

Впервые проведена оценка ЦПР как маркёра поражения сосудистого бассейна головного мозга у молодых больных с СД1, определена взаимосвязь между развитием церебральной и почечной ангиопатиями.

Исследование позволило оценить особенности кровотока в СМА у больных с длительностью сахарного диабета более 5 лет.

Впервые показано, что проведение пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии может использоваться не только для оценки эндотелиальной функции, но также для оценки риска прогрессирования ангиопатий у молодых больных с СД1.

Впервые проведен анализ тромбоцитарного гемостаза у больных с СД1 с учётом показателей гликемии на момент исследования. Показаны особенности агрегационной активности тромбоцитов у больных с артериальной гипертонией (АГ) и дислипидемией.
Практическая значимость

Установленные взаимосвязи между маркёрами почечной и церебральной ангиопатий позволяют сформировать группу больных с высоким риском развития снижения ауторегуляции мозгового кровотока.

Полученные в ходе исследования данные позволяют сформировать группу больных с высоким риском прогрессирования ангиопатий.

Полученные данные позволяют использовать методы исследования тромбоцитарного гемостаза для оценки выраженности микрососудистого свёртывания у больных с СД1 с учётом влияния метаболических факторов.

Положения, выносимые на защиту

Церебральная сосудистая патология у больных с СД1 характеризуется нарушением механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и более выраженным снижением церебрального перфузионного резерва у лиц, имеющих микрососудистые осложнения.
Показатели пробы с реактивной гиперемией помимо оценки эндотелиальной функции могут быть использованы для формирования групп риска прогрессирования микрососудистых осложнений СД1.
Определение показателей агрегационной активности тромбоцитов в сыворотке крови может использоваться для оценки тяжести внутрисосудистого свёртывания у больных с СД1.

Внедрение

Результаты работы внедрены в работу отделения диабетической нефропатии и гемодиализа, в отделение функциональной кардиологии ФГБУ Эндокринологический Научный Центр Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Материалы работы были доложены на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012 г), 48-м конгрессе EASD (Берлин, 2012 г).

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ Эндокринологический Научный центр Минздравсоцразвития России 18.06.2012 года.
Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК, и 3 - за рубежом.

Структура и объем диссертации

Основной текст диссертации изложен на 119 страницах шрифтом 14 Times New Roman и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученные результаты и их обсуждение, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 23 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в Институте диабета (директор д.м.н., профессор М.В. Шестакова ФГБУ Эндокринологический Научный Центр (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов) в отделении диабетической нефропатии и гемодиализа (руководитель – д.м.н., М.Ш. Шамхалова) и кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор Е.И. Гусев).

Обследовано 135 больных СД 1 типа, из них 66 мужчин и 69 женщин, в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 27,3 [24,0; 32,7] лет), с длительностью заболевания более 5 лет (16,0 [12,7; 22,0] лет).

Контрольную группу составили 20 больных без нарушения углеводного обмена, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой.

Проведено одномоментное поперечное исследование.
Лабораторные методы исследования:

Проводились в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ, руководитель к.м.н. Ильин А.В.

Биохимическое исследование крови: определение в сыворотке крови уровня креатинина, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) проводили с помощью стандартных наборов фирмы “Abbott”(США) на автоматическом анализаторе “Spectrum”,США

Значение гликированного гемоглобина (HbA1с) в капиллярной крови определялось методом высокоэффективной жидкостной катионной хроматографии на анализаторе “Dia Stat“ фирмы “Bio-Rad” (Германия).

Уровень экскреции альбумина с мочой исследовали методом иммунотурбодиметрии на биохимическом анализаторе «НITACHI 912» (Roche) с использованием диагностических наборов Tina-Quant A ALBUMIN.

Определение скорости клубочковой фильтрации

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли по формуле Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

Изучение тромбоцитарного гемостаза

Исследования проведены в биохимической лаборатории на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (зав. лабораторией д.м.н. Ясаманова А. Н.)

Для исследования агрегации тромбоцитов использовали обогащенную тромбоцитами плазму. Параметры агрегации тромбоцитов определяли по классической методике Born на лазерном агрегометре Biola 230 LА (Россия).

Индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на аденозин-5-дифосфат динатриваевую соль (АДФ), коллаген, ристоцетин, используя реактивы фирмы «РЕНАМ» (Россия).

Определение активности фактора Виллебранда (WBF) проводилось на агрегометре Biola 230 LА (Россия), реактивы фирмы «РЕНАМ» (Россия).
Инструментальные методы исследования

Измерение толщины интима-медиа (ТИМ) проводилось на аппарате «Sonos 5500» фирмы Agilent Technologies (США) с использованием трансторакального мультичастотного датчика Р4-2 в В-режиме по стандартной методике.

Оценка параметров транскраниальной допплерографии (ТКД)

ТКД проводилось на аппарате "Ангиодин" ("БИОСС", Россия) с использованием датчика 2 МГц. Транстемпоральным доступом справа определены количественные параметры кровотока в средней мозговой артерии (СМА) дважды: до и после компрессии ипсилатеральной общей сонной артерии (ОСА) на 5 секунд. На основании каротидного компрессионного теста рассчитан показатель церебрального перфузионного резерва:

ЦПР = (S2-S1)х100/S1,

где S1 – скорость кровотока в СМА до компрессии ОСА, S2 – скорость кровотока в СМА после компрессии ОСА. В норме значения ЦПР составляют 15 % и более.

Исследование ТИМ и параметров кровотока в СМА проведено в отделении функциональной кардиологии ФГБУ ЭНЦ (Зав. отд. д.м.н. Александров А.А.)

Эндотелиальная функция оценивалась с помощью фотоплетизмографии («Ангиоскан», Россия).

Проведена проба с реактивной гиперемией с использованием механического стимула - окклюзии плечевой артерии до давления, превышающего систолическое на 50 мм. рт. ст. длительностью на 5 мин. После пробы проводился анализ графика с расчетом прироста амплитуды сигнала (ПАС).

Проведена оценка репрезентативной кривой пульсовой волны объема, зарегистрированная с рабочей руки с расчётом индекса жесткости (SI) и индекса отражения (RI).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 17.0 for Windows (SPSS Inc., 2008). Проверку параметров на нормальность распределения проводили по Колмогорову-Смирнову. Описательные статистические данные в работе представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Me [25; 75]). Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался критерий Манна–Уитни, по качественным признакам – критерий χ² (хи-квадрат). Для сравнения более двух несвязанных групп проводился тест Крускала–Уоллиса с последующим попарным сравнением групп. Ранговый коэффициент Спирмена (R) применялся для корреляционного анализа. Критический уровень значимости (p) для проверки статистических гипотез при сравнении статистических показателей принимался менее 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Параметры мозгового кровотока у пациентов с СД1 и группы контроля

Для изучения параметров мозгового кровотока в исследование было включено 78 пациентов с СД1, и 20 здоровых человек без нарушения углеводного обмена, сопоставимых по полу и возрасту. У 34 (43,6%) пациентов не было признаков нефропатии (ДН-), у 44 (56,4%) – наблюдалась ДН (ДН+); из них микроальбуминурия (МАУ) – у 12 (15,4%) человек, протеинурия (ПУ) – у 14 (17,9 %) человек. В соответствии с классификацией ХБП: ХБП 1 ст. – у 16 (20,5%) человек, ХБП 2 ст. – у 12 (15,4 %) человек, ХБП 3 ст. – у 18 (23,1%) человек. У 64 (82,1%) человек наблюдалась ДР (ДР+), из них у 30 (38,5%) – непролиферативная (НПДР), у 7 (9,0%) – препролиферативная (ППДР), у 27 (34,6%) – пролиферативная (ПДР). 14 пациентов (17,9%) не имели признаков поражения сетчатки (ДР-). Клиническая характеристика больных с СД1 представлена в таблице 1.

Таблица1. Клиническая характеристика больных СД1 в зависимости от наличия микрососудистых осложнений

Параметры	Больные СД 1		Критерий достоверности различий
Параметры	ДН-	ДН+	Критерий достоверности различий
Количество, n	34	44	-
Возраст, лет	24 [22; 27,5]	31 [28; 35]	р< 0,001
Длительность СД, лет	15 [10,5; 19,5]	21 [16,5; 25]	р=0,002
HbA1C, %	8,4 [8,3; 9,3]	9,5 [8,3; 10]	p=0,16
СКФ, мл/мин/1,73 м2	102 [94; 114]	75 [55,5;108]	p=0,01
	ДР-	ДР+
Количество, n	14	64
Возраст, лет	22 [20,5; 24]	30 [26; 34]	р = 0,005
Длительность СД, лет	11 [9,0; 13,5]	20 [15; 24,3]	р= 0,008
HbA1C, %	8,4 [7,3; 8,9]	9,2 [8,4; 10,0]	р= 0,1
СКФ, мл/мин/1,73 м2	105 [90; 122]	92,5 [70; 109]	р= 0,17
Сравнение между группами проводилось с использованием критерия Манна–Уитни.

Всем была проведена транскраниальная допплерография с определением параметров кровотока в СМА до и после компрессии ипсилатеральной ОСА: пиковой систолической (S), диастолической скорости кровотока (D) и средней (M) скорости кровотока, индекса сопротивления (RI), пульсационного индекса (PI), индекса Стюарта (SD) и степени турбулентности (SB).

При проведении анализа данных параметров до компрессии ОСА, достоверных различий между группами не наблюдалось. При анализе данных параметров, в зависимости от степени компенсации, длительности течения СД, тяжести заболевания, достоверных отличий также не отмечено. Однако, было установлено увеличение систолической скорости кровотока в СМА у пациентов без наличия признаков группы ДР- по сравнению с группой контроля. В группе ДР+ отмечалось снижение скорости кровотока до величин, сопоставимых с контрольной группой (табл. 2).

Таблица 2. Систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии у пациентов с СД1 в зависимости от наличия ДР

Показатель

Контроль, n=20 Группа 1

ДР-, n=14

Группа 2

ДР+, n=64

Группа 3

Критерий достоверности различий

S, см/с

90,0 [77,3; 100,5]

96,0 [79,6; 108,7]

88,0 [74,3; 96,8]

р = 0,04

Критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферони р<0,017; р _1-2 = 0,015; р _1-3 = 0,047; р _2-3 = 0,029
Увеличение скорости кровотока в СМА у пациентов с СД1 без признаков ДР может свидетельствовать о наличии гиперперфузии в сетчатке, аналогично изменениям кровотока в почечной ткани, свидетельствуя об инициации повреждения микроциркуляторного русла. При оценке параметров кровотока после компрессии у пациентов с СД1 отмечалось отсутствие увеличения пиковой и средней скоростей кровотока, а также увеличение упруго-эластических свойств артерий (PI, SD), увеличение диастолической скорости кровотока, увеличение циркуляторного сопротивления, и степени турбулентности по сравнению с группой контроля (таб. 3)

Таблица 3. Параметры кровотока в средней мозговой артерии у пациентов с СД1 и группы контроля после компрессии общей сонной артерии

Параметры	СД1, n= 78	Контроль, n= 20	Критерий достоверности различий
S, см/с	92,0 [81,0; 103,0]	115,0 [100,0; 120,0]	р= 0,005
D, см/с	42,5 [35,0; 52,8]	63,0 [57,0; 66,8]	p=0,001
M, см/с	63,0 [51,0; 75,3]	83,0 [73,0; 95,0]	p=0,007
PI	0,78 [0,64; 1,07]	0,6 [0,52; 0,76]	p=0,047
RI	0,52 [0,47; 0,62]	0,45 [0,41; 0,5]	p=0,018
SD	2,1 [1,9; 2,6]	1,8 [1,7; 2,0]	p=0,071
SB, %	36,0 [24,0; 46,8]	19,0 [15,0; 32,0]	p=0,012

Для оценки изменений данных параметров внутри группы пациентов с СД, она была разделена на подгруппы по наличию и отсутствию микрососудистых осложнений (рис. 1).

Критерий Манна –Уитни с поправкой Бонферони ∗ р<0,017

Рисунок 1. Показатели кровотока после компрессии общей сонной артерии у здоровых и пациентов с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия диабетических микроангиопатий.

При оценке параметров кровотока после компрессии ОСА у пациентов с СД1 отмечалось отсутствие увеличения пиковой и средней скоростей кровотока, а также ухудшение упруго-эластических свойств артерий (PI, SD), увеличение циркуляторного сопротивления (диастолическая скорость), и степени турбулентности в группах пациентов с СД1 по сравнению с группой контроля. Изменение этих параметров, зависело от наличия микрососудистых осложнений, и показывает снижение способности СМА менять свой диаметр под действием механического фактора, что ведёт к нарушению способности системы мозгового кровообращения компенсировать гемодинамический дефицит.

Показатели церебрального перфузионного резерва у пациентов с СД1

При анализе полученных, при проведении пробы допплерограмм, обращало на себя внимание отсутствие либо недостаточный прирост скорости кровотока в СМА после компрессии у пациентов с СД1 по сравнению со здоровыми (рис 2).

А- здоровый человек Б – больной сахарным диабетом 1 типа

Рисунок 2.Допплерограмма кровотока на пробе с компрессией общей сонной артерии.
Для определения ауторегуляторных возможностей мозговых артерий расчитан показатель ЦПР. Выявлено статистически значимое его снижение у пациентов с СД1 по сравнению с группой контроля (р=0,003), (табл. 4).

Таблица 4. Показатели ЦПР у пациентов с СД1 и группы контроля

Показатель	Пациенты с СД1	Группа контроля	Критерий достоверности различий
ЦПР, %	8,2 [5,1; 15,0]	19,0 [17,0; 23,8]	р=0,003

Т.о., у больных с СД1 выявлено выраженное снижение ауторегуляторных возможностей СМА.

Влияние микрососудистых осложнений на ЦПР у пациентов с СД1

Отмечалось достоверное снижение ЦПР по мере развития ДН (рис. 3).

Критерий Манна –Уитни с поправкой Бонферони р<0,005
Рисунок 3. Показатели церебрального перфузионного резерва в зависимости от стадии диабетической нефропатии.
Отмечено статистически достоверное снижение ЦПР у пациентов с ДР+ относительно группы контроля (табл. 5).

Таблица 5. Показатели ЦПР в зависимости от наличия ДР

Показатель

ДР-

n= 14

ДР+

n = 64

Контроль

n = 20

Критерий достоверности различий

ЦПР, %

8,2

[3,5; 14,7]

7,4

[5,4;13,9] *

19,0 [17,0;23,8]

* р=0,012

* Сравнение с группой контроля (Критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони р < 0,017)

Для более подробного изучения динамики ЦПР, пациенты имеющие ДР были разделены на группы в соответствии со стадиями. Однако, статистически значимых различий в группах не наблюдалось, имелась тенденция к достоверности (р = 0,056) (табл 6).

Таблица 6. Показатели ЦПР в зависимости от стадии ДР

Показатель

Контроль

n = 20

ДР0

n = 14

НПДР

n = 30

ППДР

n = 7

ПДР

n = 27

Критерий достоверности различий

ЦПР

19,0 [17,0; 23,8]

11,7

[6,3; 11,3]

9,1

[3,1; 16,9]

8,2

[3,5;14,7]

7,9

[2,0; 13,8]

р=0,056

Сравнение с использованием критерия Крускала-Уоллиса
При расчёте ЦПР учитываются показатели систолической скорости кровотока в СМА, которая у больных без признаков ДР была увеличена. Возможно, это послужило причиной «сглаживания» разницы показателей ЦПР в группах ДР+ и ДР-
Частота диабетических микроангиопатий у пациентов с СД1 в зависимости от показателей ЦПР

следующая страница>