На правах рукописи

Киляева Наталья Михайловна

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

АМИДРАЗОНОВ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Самара – 2011

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет».

Научный руководитель:	доктор химических наук, профессор
	Моисеев Игорь Константинович
Официальные оппоненты:	доктор химических наук, профессор
	Пурыгин Петр Петрович
	доктор химических наук, профессор
	Кукушкин Иван Куприянович
Ведущая организация:	Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Защита состоится 13 сентября 2011 г. в 14 часов 00 мин. на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, ауд. 200.

Отзывы и замечания по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@samgtu.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет».
Автореферат разослан__________2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.217.05,

к.х.н., доцент Саркисова В.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы

В настоящее время подробно изучаются химические свойства и физиологическая активность азотсодержащих гетероциклических соединений на основе широкого круга доступных функциональных производных адамантана. Особенности биологического действия производных адамантана связаны с наличием высоколипофильного каркасного ядра, которое определяет возможности непосредственного взаимодействия молекул его замещенных производных с биологическими мембранами, содержащими липидный слой, а также гидрофобными фрагментами белков.

Производные амидразонов играют важную роль при построении 1,2,4-триазольного и 1,2,4-триазинового циклов, входящих в структуру большого ряда соединений, проявляющих антибактериальную, нейролептическую, гипотензивную, противовирусную, спазмолитическую активности. Поэтому синтез их адамантильных производных представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков.

На данный момент широко изучены незамещенные амидразоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. Большой интерес к реакциям по связи С=N иллюстрирует серия обзоров, посвященных химии производных имидовых кислот (иминоэфиров, имидоилгалогенидов, амидинов, амидразонов). Однако, в литературе практически отсутствуют сведения о химических свойствах N³-монозамещенных амидразонов. А в ряду адамантана известны лишь единичные представители данного класса соединений.

Целесообразность синтеза N³-монозамещенных амидразонов адамантанового ряда объясняется их широкими синтетическими возможностями, доступностью и высокой реакционной способностью.

Цель работы

Изучение особенностей взаимодействия 1-адамантанкарбоксимидоилхло-ридов с гидразином и его производными, реакций 1-адамантанкарбо-ксамидразонов с электрофильными агентами. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

• 
  изучение влияния природы заместителей в 1-адамантанкарбоксимидоил-хлоридах на выход 1-адамантанкарбоксамидразонов;
  
• 
  разработка методов синтеза 1-адамантанкарбоксамидразонов;
  
• 
  исследование особенностей конденсации 1-адамантанкарбоксамидразонов с карбонильными соединениями алифатического, алициклического, ароматического рядов.
  

Научная новизна работы

В результате выполненной работы получены новые имидоилхлориды ряда адамантана, определена их высокая гидролитическая лабильность. Изучена реакция нуклеофильного присоединения гидразина и его производных к имидоилхлоридам ряда адамантана и установлено, что продуктами реакции наряду с адамантанкарбоксамидразонами являются 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы. Показано, что выход продуктов межмолекулярной циклизации зависит от структуры исходного N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразона, а именно, уменьшается с введением электроноакцепторной группы в ароматическое кольцо.

Реакцией конденсации N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с ароматическими альдегидами и кетонами получены адамантилсодержащие гидразоны, а с алифатическими альдегидами – 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолы.

N³-Арил- (3-R-1-адамантан)карбоксамидразоны легко конденсируются с этилортоформиатом с образованием 3-(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазо-лов.

Конденсация N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с бутандионом-2,3 протекает только по одной карбонильной группе. Взаимодейсвие N³- арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с пентандионом-2,4 приводит к образованию 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов.

Установлено, что при ацилировании N³-арил-1-адамантанкарбо-ксамидразонов хлорангидридами карбоновых кислот в зависимости от структуры последних образуются 3,5-бис(1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы или N-ацилпроизводные амидразонов, которые в свою очередь не подвергаются внутримолекулярной циклизации. На примере N-бензоильного производного показано, что в данном случае реализуется иное направление реакции - отщепление ароматического амина и образование 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола. Взаимодействием N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с нитритом натрия получены 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолы.

Практическая значимость работы

Разработаны методы получения амидразонов и 1,2,4-триазолов адамантанового ряда, представляющих интерес для получения биологически активных веществ. Показано, что некоторые из них проявляют некоторую противовирусную активность в отношении вируса осповакцины.

Публикации и апробация работы

Основные результаты работы докладывались на Всероссийской научно-практической конференции “Коршуновские чтения” (г. Тольятти, 2008), на XXI Международной научно-технической конференции “Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии” (Уфа, 2008), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва, 2009), на Международной конференции по химии “Основные тенденции развития химии в начале XXI века” (Санкт-Петербург, 2009). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ: 3 статьи в центральной печати, 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 104 стр. машинописного текста, содержит 12 таблиц, 109 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. 
   Синтез N³-, N¹,N³-, и N¹,N¹,N³-замещенных 1-адамантанкарбоксамидразонов
   

Имеющиеся методы синтеза амидразонов не универсальны. Более того, кроме структурных ограничений, налагаемых на тот или иной способ, реакция, как правило, сопровождается образованием побочных продуктов. Для получения незамещенных, N¹-моно- и N¹,N¹,N²-тризамещенных амидразонов гетероциклического ряда с хорошими выходами используют нитрилы, для синтеза незамещенных и N³-замещенных амидразонов алифатического, ароматического, алициклического рядов – иминоэфиры и имидоилгалогениды соответственно.

1.1. Синтез N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидолхлоридов
Известно, что незамещенные и N-алкилзамещенные имидоилхлориды адамантанового ряда термически неустойчивые соединения и легко распадаются на нитрилы и алкилгалогениды. Поэтому для синтеза адамантилсодержащих имидоилхлоридов использовали арилзамещенные амиды 1а-д:


а: R = H, Ar = Ph; б: R = Н, Ar = 4-СН₃С₆Н₄; в: R = Н, Ar = 4-NO₂С₆Н₄;

г: R= Ph, Ar = Ph; д: R = Cl, Ar = Ph
Выходы N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлоридов 2а-д составляют 95-99%.

N³-Арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлориды 2а-д представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в гексане, диэтиловом эфире, толуоле, хлороформе.

1.2. Синтез N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов

Объектами исследования были имидоилхлориды с заместителями в узловом положении адамантанового фрагмента и пара-положении ароматического кольца при третьем атоме азота.

Известно, что реакция имидоилхлоридов с гидразином экзотермическая и требует охлаждения до 0-5°С.

При температуре 0-5°С в реакции N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксими-доилхлоридов 2а-д с гидразином наблюдается образование смеси продуктов: N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов 3а-д и 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолов 4а,б,д.

а: R = H, Ar = Ph; б: R = Н, Ar = 4-СН₃С₆Н₄; в: R = Н, Ar = 4-NO₂С₆Н₄;

г: R= Ph, Ar = Ph; д: R = Cl, Ar = Ph
Образование триазолов 4, вероятно, может происходить в результате конкурирующей реакции алкилирования имидоилхлоридом амидразона с последующей внутримолекулярной циклизацией:

Выход основного продукта амидразона 3 при данных условиях (табл. 1) зависит от природы заместителя как в арильной, так и в адамантильной группе. Отрицательный индуктивный эффект хлора, находящегося в узловом положении адамантильной группы, уменьшает электронную плотность на атоме углерода карбоксильной группы, повышая таким образом реакционную способность амидразона 3д в реакции алкилирования. Электроноакцепторная нитрогруппа в пара-положении бензольного кольца амидразона 3в, снижая нуклеофильность аминного атома азота, понижает реакционную способность амидразона 3в в реакции алкилирования.

Взаимодействие N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлоридов 2а-д с гидразином проводили при эквимольном соотношении имидоилхлоридов и абсолютного гидразина в толуоле в присутствии триэтиламина в течение 1-2 ч. В целях исключения параллельно протекающего гидролиза имидоилхлоридов использовали абсолютные растворители и реагенты (толуол, триэтиламин). Выходы амидразонов 3а-д составляют 30-70%.

Таблица 1

Выходы продуктов реакции N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлоридов с гидразином при температуре 0-5°С

№ соединения	R	Ar	Выход продукта 3, %	Выход продукта 4, %	Общий выход, %
2а	H	Ph	32	30	62
2б	H	4-CH3C6H4	28	35	63
2в	H	4-NO2C6H4	90	0	90
2г	Ph	Ph	92	0	92
2д	Cl	Ph	15	58	73

Таким образом, реакция имидоилхлоридов 2а-д с гидразином требует охлаждения и большого разбавления реакционной массы, так как при повышении температуры синтез осложняется образованием 1,2,4-триазолов 4а,б,д.

Понижение температуры реакции до –15 - –10°С, двукратное разбавление реакционной массы и интенсивное перемешивание позволяют повысить выходы амидразонов 3а-д до 57-96%.


а: R = H, Ar = Ph; б: R = Н, Ar = 4-СН₃С₆Н₄; в: R = Н, Ar = 4-NO₂С₆Н₄;

г: R= Ph, Ar = Ph; д: R = Cl, Ar = Ph
В ИК-спектрах синтезированных амидразонов 3а-д наблюдаются две полосы поглощения в области 1666-1596 см^-1. Интенсивные максимумы поглощения в интервале 1666-1620 см^-1 соответствуют валентным колебаниям группы С=N, а при 1600-1596 см^-1 - деформационным колебаниям связи N-Н. Валентные колебания NH- и NH₂-групп амидразонного фрагмента проявляются в интервале 3450-3200 см^-1 в виде трех максимумов поглощения (одной широкой 3200-3300 см^-1 - NH, и двух узких 3350-3450 см^-1 - NH₂). В ПМР-спектрах амидразонов имеются сигналы протонов N¹-аминогруппы и N³-аминогруппы в области 4.87-7.55 м.д.

Вопрос о структуре данных соединений специально не рассматривался, но известно, что амидразоны, имеющие протон водорода при третьем атоме азота, существуют преимущественно в син-конфигурации расположения первого и третьего атомов азота, в которой реализуется внутримолекулярная водородная связь (А).

Синтезированные амидразоны 3а-д и 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы 4а,б,д представляют собой твердые бесцветные (в случае 4-нитрофенилзамещенного 3в – желтого цвета) кристаллические вещества, устойчивые при хранении, медленно окисляющиеся на воздухе.

В ИК-спектрах 1,2,4-триазолов 4а,б,д максимумы поглощения при 1598-1481 см^-1 соответствуют валентным колебаниям группы С=N триазольного кольца. В ПМР-спектрах имеются сигналы протонов ароматического фрагмента в области 6.39-7.46 м.д. и адамантильных групп в области 1.35-1.93 м.д.

В реакции имидоилхлоридов 2а-д с гидразин-гидратом образуются соответствующие амиды 1а-д – продукты конкурирующей реакции гидролиза. Исключение составляет N-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид 2в, который с гидразин-гидратом при температуре 0-5°С образует N³-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксамидразон 3в с выходом 60%.

Основываясь на литературных данных, можно принять, что гидролиз имидоилхлоридов 2а-в протекает по механизму отщепления – присоединения (S_N1) с образованием нитрилий-катионного интермедиата II.

Лимитирующей стадией при этом является отщепление галогенид-иона от молекулы субстрата I. Продуктами гидролиза являются амиды IV, которые образуются в результате быстрой перегруппировки неустойчивых продуктов прямого замещения – соответствующих имидовых кислот III.

Высокую гидролитическую устойчивость N-(4-нитрофенил)-1-адаман-танкарбоксимидоилхлорида 2в можно объяснить наличием электроноакцепторной нитрогруппы, дестабилизирующей нитрилий-катион II и, следовательно, способствующей снижению скорости реакции гидролиза. Электронодонорные заместители (R) стабилизируют образующийся на медленной стадии нитрилий-катион II, что приводит, вероятно, к росту общей скорости реакции.

Стерический эффект и электронодонорный индуктивный эффект адамантильной группы способствуют снижению реакционной способности имидоилхлоридов по отношению к нуклеофильным агентам по сравнению с имидоилхлоридами алифатического и ароматического рядов. Все же в этих условиях имидоилхлориды адамантанового ряда характеризуются высокой реакционной способностью по отношению к азотсодержащим бинуклеофилам.
1.3. Синтез N¹,N¹-R,R¹-N³-фенил-1-адамантанкарбоксамидразонов
Реакция имидоилхлорида 2а с производными гидразина (N,N-диметил-гидразином, тиосемикарбазидом) идет при нагревании в бензоле в течение 4-х часов. Выходы амидразонов составляют 72-93%.

5а: R =R¹ = CH₃; 5б: R = Н, R¹ = С(S)NН₂
Реакция имидоилхлорида 2а с гидрохлоридом тиосемикарбазида может служить примером перегидразонирования с последующей внутримолекулярной циклизацией в ароматическую систему 5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина с выходом 40%.


Синтезированные N¹,N¹-R,R¹-N³-фенил-1-адамантанкарбоксамидразоны 5а,б представляют собой твердые кристаллические вещества, устойчивые при хранении.

В ИК-спектрах синтезированных N¹,N¹-R,R¹-N³-фенил-1-адамантан-карбоксамидразонов 5а,б интенсивные максимумы поглощения при 1600-1598 см^-1 соответствуют валентным колебаниям группы С=N, а также при 3402-3132 см^-1 - валентным колебаниям групп N-Н. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие N-Н группе, в области 7.34-8.13 м.д.

2. Реакции N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов

с электрофильными агентами
2.1. Реакции N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов

с альдегидами и кетонами
N³-Замещенные амидразоны, имея свободную аминогруппу, способны вступать в реакцию конденсации с карбонильными соединениями. В нашем случае проведена конденсация N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с ацетальдегидом, пропионовым альдегидом, бензальдегидом, п-нитробензальде-гидом, ацетоном, ацетофеноном. Реакция идет в среде спирта при комнатной температуре в присутствии каталитического количества уксусной кислоты.

Продуктами конденсации N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с алифатическими альдегидами являются 5-(1-адамантил)-3-алкил-4-арил-1,2,4-триазолы 7а-г, выходы которых составляют 60-92%.

7а: Alk = Me, Ar = Ph; 7б: Alk = Me, Ar = 4-NO₂С₆Н₄; 7в: Alk = Et, Ar = Ph;

7г: Alk = Et, Ar = 4-NO₂С₆Н₄
Образование циклических структур можно объяснить переходом гидразонной формы в более устойчивую триазолиновую, из которых последняя при окислении кислородом воздуха образует 1,2,4-триазольную систему.

В ИК-спектрах 1,2,4-триазолов 7а-г наблюдаются две полосы поглощения в области 1527-1496 см^-1, соответствующие валентным колебаниям триазольного кольца, в нитропроизводных – две интенсивные полосы поглощения, соответствующие группе NО₂ в областях 1348-1344 и 1500-1492 см^-1. В ПМР-спектрах имеются сигналы протонов ароматического фрагмента в области 7.34-8.48 м.д. и протонов адамантильных групп в области 1.38-1.92 м.д.

При взаимодействии N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с ароматическими альдегидами образуются N³-арил-N¹-арилиден-1-адамантан-карбоксамидразоны 8а-в с выходами 71-90%.

8а: Ar = Ph, Ar¹ = Ph; 8б: Ar = Ph, Ar¹ = 4-NO₂C₆H₄; 8в: Ar = 4-NO₂С₆Н₄, Ar = Ph
Устойчивость гидразонной структуры обусловлена образованием сопряженной системы двойных связей.

В ИК-спектрах арилиденовых производных амидразонов 8а-в наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1496 см^-1, соответствующие валентным колебаниям группы С=N, интенсивные полосы поглощения, соответствующие N-Н связям в области 3413-3388 см^-1. Валентные колебания NО₂ группы проявляются в виде двух полос поглощения в области 1520-1496 и 1350-1340 см^-1. В ПМР-спектрах имеются сигналы азометиновых протонов в области 8.04-8.78 м.д., и уширенные синглеты, соответствующие N-Н группе, в области 6.90-8.14 м.д.

В этих же условиях алкилиденовые и арилиденовые производные образуются при взаимодействии N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с кетонами. Выходы продуктов реакции N³-арил-N¹-(1-R-этилиден)-1-адамантанкарбоксамидразонов 9а-г составляют 71-90%.


9а: Ar = Ph, R= Me; 9б: Ar = Ph, R = Ph; 9в: Ar = 4-NO₂С₆Н₄, R = Me; 9г: Ar = 4-NO₂С₆Н₄, R = Ph
В ИК-спектрах соединений 9а-г наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1571 см^-1, соответствующие валентным колебаниям группы С=N, интенсивные полосы поглощения, соответствующие связям N-Н в области 3433-3388 см^-1. Валентные колебания NО₂-группы проявляются в виде двух полос поглощения в районах 1520-1496 и 1350-1340 см^-1. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие NН-группе, в области 5.20-9.63 м.д.

Синтезированные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, стабильные при хранении.

2.2. Реакции N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов

с α-дикарбонильными соединениями
Взаимодействие N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с диацетилом и бензилом независимо от соотношения реагентов приводит к продуктам конденсации по одной карбонильной группе – N³-арил-N¹-(2-оксо-1,2-R,R-этилиден)-1-адамантанкарбоксамидразонам 10а-в, выходы которых составляют 87-96%. Наибольшие выходы наблюдаются в случае с диацетилом в силу его большей реакционной способности по сравнению с бензилом.


10а: R³=H, R⁴=CH₃; 10б: R³=NO₂, R⁴=CH₃; 10в: R³=H, R⁴=C₆H₅
В ИК-спектрах соединений 10а-в наблюдаются полоса поглощения в области 1684-1674 см^-1, соответствующая валентным колебаниям группы С=О, две полосы поглощения в области 1620-1602 см^-1, соответствующие валентным колебаниям группы С=N, в нитропроизводных – две интенсивные полосы поглощения, соответствующие NО₂-группе, 1330 и 1589 см^-1; интенсивная полоса поглощения, соответствующая N-Н связи, в области 3371-3353 см^-1. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие NН-группе, в области 8.15-8.15 м.д.
2.3. Реакции N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов

с β-дикарбонильными соединениями
Двойственная реакционная способность амидразонов проявляется в реакции конденсации с β-дикарбонильными соединениями за счет участия в образовании связей первого и второго (N¹, N²) или первого и третьего (N¹, N³) атомов азота.

В качестве β-дикарбонильных соединений использованы ацетилацетон и 1-(1-адамантил)-1,3-бутандион.

Реакции N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с ацетилацетоном и 1-(1-адамантил)-1,3-бутандионом протекают через образование триазолина, который ароматизуется за счет отщепления карбонильного соединения (ацетона и адамантилметилкетона соответственно).

С ацетилацетоном 1,2,4-триазолы 7а,б образуются при комнатной температуре в течение 30 минут. 1-(1-Адамантил)-1,3-бутандион реагирует с амидразонами при нагревании в абсолютном этаноле с образованием тех же 1,2,4-триазолов 7а,б.

Синтезированные таким образом 3-(1-адамантил)-4-арил-5-метил-1,2,4-тризолы 7а,в были получены ранее при использовании ацетальдегида с выходами 60-80%.

2.4. Реакции N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов

с этилортоформиатом
Реакция N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов 3а-д с этилортоформиатом приводит к образованию не только 3-(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 11а-д, но и в ряде случаев продуктов межмолекулярной циклизации амидразонов - 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 4а,б,д. Выходы триазолов 4а,б,д составляют 17-35%, а для триазолов 11а-д – 47-94%. Таким образом, выходы падают в случае слабонуклеофильных и нестойких к нагреву амидразонов.


а: R = H, Ar = Ph; б: R = Н, Ar = 4-СН₃С₆Н₄; в: R = Н, Ar = 4-NO₂С₆Н₄;

г: R= Ph, Ar = Ph; д: R = Cl, Ar = Ph

Образование 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 4а,б,д можно объяснить параллельным протеканием межмолекулярной конденсации N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов 3а,б,д при повышенной температуре:

В ИК-спектрах соединений 11а-д наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1454 см^-1, соответствующие валентным колебаниям группы С=N триазольного цикла, в нитропроизводных – две интенсивные полосы поглощения, соответствующие NО₂ группе, в областях 1530 и 1350 см^-1. В ПМР-спектрах 3-(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов имеются синглеты, соответствующие С-Н группе триазольного цикла, в области 7.30-8.48 м.д.
2.5. Взаимодеиствие N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов

с хлорангидридами карбоновых кислот
Реакция N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с хлорангидридами карбоновых кислот протекает неоднозначно. С ацетилхлоридом ациламидразонов выделить не удалось, а продуктами реакции оказались в конечном итоге полученные ранее в реакции с ацетилацетоном 1,2,4-триазолы 7а,б, с выходами 30-40%.


Ar =Ph, 4-NO₂C₆H₄
Нагревание N³-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксамидразона 3а с хлорангидридом адамантанкарбоновой кислоты дает ожидаемый N¹-(1-адамантил-карбонил)-N³-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксамидразон 12:


N³-Фенил-1-адамантанкарбоксамидразон 3а образует в данных условиях 4-3,5-бис(1-адамантил)-фенил-1,2,4-триазол 4а:


В ИК-спектре N¹-(1-адамантилкарбонил)-N³-(4-нитрофенил)-1-адамантан-карбоксамидразона 12 наблюдается полоса поглощения в области 1670 см^-1, соответствующая валентным колебаниям группы С=О, две полосы поглощения в области 1660-1600 см^-1, соответствующие валентным колебаниям групп С=N, а также две интенсивные полосы поглощения, соответствующие группе NО₂, в областях 1530 и 1350 см^-1. В ПМР-спектрах имеются два уширенных синглета, соответствующие группам NН, 9.04, 9.65 м.д.

Нагревание N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с бензоилхлоридом приводит к образованию одного и того же продукта - 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола 13. Выход оксадиазола 13 - 50-70%.

Ar = Ph, 4-NO₂C₆H₄
Ввиду возможности образования системы сопряженных связей – N¹-гид-роксифенилметиленпроизводного из N³-арил-N¹-фенилкарбонил-1-адамантан-карбоксамидразона для данной реакции можно предложить следующий механизм: внутримолекулярная атака кислорода гидроксигруппы на атом углерода амидразонного фрагмента с последующим элиминированием ароматического амина.


2.6. Синтез 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолов
При обработке N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а-в нитритом натрия в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 15 мин образуются 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолы 14а-в:


14а: Ar =Ph; 14б: Ar = 4-СH₃C₆H₄; 14в: Ar = 4-NO₂C₆H₄
О наличии примеси имидоилазидов, которые являются промежуточными продуктами при образовании тетразолов 14а-в, свидетельствуют данные ИК-спектров продуктов до очистки. Это максимумы поглощения малой интенсивности в области 2140-2129 см^-1. Более низкий выход 5-(1-адамантил)-1-(4-нитрофенил)-тетразола 14в (60%) по сравнению с 5-(1-адамантил)-1-фенилтетразолом 14б, по-видимому, связан с пониженной нуклеофильностью атома азота связи С=N-Ar.

5-(1-Адамантил)-1-арилтетразолы 14а-в образуются также при взаимодействии имидоилхлоридов 2а-в с азидом натрия с выходами 30-50%:

14а: Ar =Ph; 14б: Ar = 4-СH₃C₆H₄; 14в: Ar = 4-NO₂C₆H₄
В ИК-спектре 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолов 14а-в наблюдаются полосы поглощения в области 1608-1596 см^-1, соответствующие валентным колебаниям связи С=С ароматического кольца, а также интенсивные полосы поглощения, соответствующие связям С-Н адамантильного фрагмента, в области 2902-2850 см^-1.
3. Биологическая активность синтезированных соединений
Некоторые синтезированные соединения были исследованы на антивирусную активность в отношении вируса осповакцины. В качестве исследуемого вируса использовали вирус осповакцины (штамм вируса ЛИВП), применяемый для вакцинации населения. Все испытания проводились в ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора РФ (п. Кольцово, Новосибирская обл.). Из представленных в таблице 2 соединений у 1-(N-фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)-тиосемикарбазида 5б и 5-(1-адамантил)-3-метил-4-фенил-1,2,4-триазола 7а обнаружены вирусингибирующие свойства в отношении вируса осповакцины. Индекс селективности осповакцины (штамм вируса ЛИВП) для соединений 5б и 7а составил соответственно 23.58 и >21.28.
Таблица 2

Противовирусная активность синтезированных соединений в отношении вируса осповакцины (штамм вируса ЛИВП) на культуре клеток Vero

№ Соединения	Формула соединения	Цитотоксическая активность, 50%, мкг/мл ТС50, μg/ml	Противовирусная активность, 50%, мкг/мл IС50, μg/ml	Индекс селективности, SI =
4а		>100	80	>1.25
5а		>100	19.3	>5.18
5б		100	4.24	23.58
7а		>100	4.7	>21.28
8а		30.9	9.2	3.36
10а		50.1	5.06	9.90
11а		100	20.8	4.81

ВЫВОДЫ

1. 
   Изучены закономерности и особенности синтеза N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов из имидоилхлоридов. Выходы амидразонов зависят как от условий проведения процесса (увеличиваются с понижением температуры реакции), так и от природы заместителей (снижаются при введении электроноакцепторных групп в узловое положение адамантильной группы).
   
2. 
   Установлено, что N³-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразоны при нагревании до 70-80^◦С циклизуются в 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы.
   
3. 
   Показано, что N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразоны взаимодействуют с монокарбонильными соединениями с образованием алкил(арил)идено-вых производных, а в случае алифатических альдегидов - 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов; диацетил и бензил с N³-арил-1-адамантан-карбоксамидразонами, независимо от соотношения, реагируют по одной карбонильной группе с образованием гидразонов.
   
4. 
   Установлено, что реакция N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с хлорангидридами уксусной и адамантанкарбоновой кислот приводит к образованию 1,2,4-триазолов и ациламидразонов, а в случае хлорангидрида бензойной кислоты основным продуктом является 1,3,4-оксадиазол.
   
5. 
   Показано, что N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразоны в реакции с нитритом натрия и этилортоформиатом образуют соответственно 5-(1-адаман-тил)-1-арилтетразолы и 3-(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы.
   

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. 
   Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Синтез 3,5-R,R¹-(1-адамантил) -N³-(4-R²-фенил)карбоксамидразонов // Башкирский химический журнал. – 2009. – Т 16, №2. – С. 68-69.
   
2. 
   Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Взаимодействие N³-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с альдегидами и кетонами // ЖОрХ. – 2011. – Т. 47, №5. – С. 776-777.
   
3. 
   Klimochkin Yu. Osyanin V., Golovin E., Leonova M., Konkov S., Kilyaeva N., Bormotov N., Serova O., Balakhnin S., Belanov E. The Activity of the New Adamantane Derivatives Against the Orthopoxviruses // Antiviral Research. - 2010. - Vol. 86, № l. - P. A59.
   
4. 
   Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Способы получения и свойства адамантилсодержащих амидразонов и гетероциклов на их основе // Всероссийская научно-практическая конференция “Коршуновские чтения”. Сб. науч. тр. – Тольятти, 2008. – С. 32-34.
   
5. 
   Овчинников К.А., Киляева Н.М., Моисеев И.К. Синтез некоторых 3-R-1-аминоадамантанов по реакции Курциуса и исследование их химических свойств // Всероссийская научно-практическая конференция “Коршуновские чтения”. Сб. науч. тр. – Тольятти, 2008. – С. 51-55.
   
6. 
   Коньков С.А., Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Некоторые 1,3- и 1,4-дикетоны, амидразоны и гетероциклы в химии адамантана // Материалы XXI Международной научно-технической конференции “Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии”. – Уфа, 2008. – С. 91-94.
   
7. 
   Киляева Н.М., Прокопов С.В., Нечаева О.Н., Курбатова С.В., Моисеев И.К. О гидролитической устойчивости имидоилхлоридов ряда адамантана // Материалы Международной конференции по химии “Основные тенденции развития химии в начале XXI века”. – Санкт-Петербург, 2009. – С. 379.
   
8. 
   Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Взаимодействие 3-R¹-N³-(4-R²-фенил)-1-адамантанкарбоксамидразонов с этилортоформиатом // Материалы Всероссийской конференции по органической химии. - Москва, 2009. – С. 216.
   

Отпечатано с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05

ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»

Протокол № 9 от 28 июня 2011 г.

Заказ № 780 Объем п.л. Тираж 100 экз.

Формат 60х84/16. Отпечатано на ризографе.

 _____________________________________________________________

 ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»

Отдел типографии и оперативной полиграфии

443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244