Перейти на главную страницу
Специальность 02.00.03 – Органическая химия
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Самара – 2011
Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет».
Научный руководитель: |
доктор химических наук, профессор |
|
Моисеев Игорь Константинович |
|
|
Официальные оппоненты: |
доктор химических наук, профессор |
|
Пурыгин Петр Петрович |
|
доктор химических наук, профессор |
|
Кукушкин Иван Куприянович |
|
|
Ведущая организация: |
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева |
Защита состоится 13 сентября 2011 г. в 14 часов 00 мин. на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, ауд. 200.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 212.217.05,
к.х.н., доцент Саркисова В.С.
В настоящее время подробно изучаются химические свойства и физиологическая активность азотсодержащих гетероциклических соединений на основе широкого круга доступных функциональных производных адамантана. Особенности биологического действия производных адамантана связаны с наличием высоколипофильного каркасного ядра, которое определяет возможности непосредственного взаимодействия молекул его замещенных производных с биологическими мембранами, содержащими липидный слой, а также гидрофобными фрагментами белков.
Производные амидразонов играют важную роль при построении 1,2,4-триазольного и 1,2,4-триазинового циклов, входящих в структуру большого ряда соединений, проявляющих антибактериальную, нейролептическую, гипотензивную, противовирусную, спазмолитическую активности. Поэтому синтез их адамантильных производных представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков.
На данный момент широко изучены незамещенные амидразоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. Большой интерес к реакциям по связи С=N иллюстрирует серия обзоров, посвященных химии производных имидовых кислот (иминоэфиров, имидоилгалогенидов, амидинов, амидразонов). Однако, в литературе практически отсутствуют сведения о химических свойствах N3-монозамещенных амидразонов. А в ряду адамантана известны лишь единичные представители данного класса соединений.
Целесообразность синтеза N3-монозамещенных амидразонов адамантанового ряда объясняется их широкими синтетическими возможностями, доступностью и высокой реакционной способностью.
Цель работы
Изучение особенностей взаимодействия 1-адамантанкарбоксимидоилхло-ридов с гидразином и его производными, реакций 1-адамантанкарбо-ксамидразонов с электрофильными агентами. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:
В результате выполненной работы получены новые имидоилхлориды ряда адамантана, определена их высокая гидролитическая лабильность. Изучена реакция нуклеофильного присоединения гидразина и его производных к имидоилхлоридам ряда адамантана и установлено, что продуктами реакции наряду с адамантанкарбоксамидразонами являются 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы. Показано, что выход продуктов межмолекулярной циклизации зависит от структуры исходного N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразона, а именно, уменьшается с введением электроноакцепторной группы в ароматическое кольцо.
Реакцией конденсации N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с ароматическими альдегидами и кетонами получены адамантилсодержащие гидразоны, а с алифатическими альдегидами – 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолы.
N3-Арил- (3-R-1-адамантан)карбоксамидразоны легко конденсируются с этилортоформиатом с образованием 3-(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазо-лов.
Конденсация N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с бутандионом-2,3 протекает только по одной карбонильной группе. Взаимодейсвие N3- арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с пентандионом-2,4 приводит к образованию 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов.
Установлено, что при ацилировании N3-арил-1-адамантанкарбо-ксамидразонов хлорангидридами карбоновых кислот в зависимости от структуры последних образуются 3,5-бис(1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы или N-ацилпроизводные амидразонов, которые в свою очередь не подвергаются внутримолекулярной циклизации. На примере N-бензоильного производного показано, что в данном случае реализуется иное направление реакции - отщепление ароматического амина и образование 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола. Взаимодействием N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с нитритом натрия получены 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолы.
Разработаны методы получения амидразонов и 1,2,4-триазолов адамантанового ряда, представляющих интерес для получения биологически активных веществ. Показано, что некоторые из них проявляют некоторую противовирусную активность в отношении вируса осповакцины.
Основные результаты работы докладывались на Всероссийской научно-практической конференции “Коршуновские чтения” (г. Тольятти, 2008), на XXI Международной научно-технической конференции “Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии” (Уфа, 2008), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва, 2009), на Международной конференции по химии “Основные тенденции развития химии в начале XXI века” (Санкт-Петербург, 2009). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ: 3 статьи в центральной печати, 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней.
Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 104 стр. машинописного текста, содержит 12 таблиц, 109 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов.
Имеющиеся методы синтеза амидразонов не универсальны. Более того, кроме структурных ограничений, налагаемых на тот или иной способ, реакция, как правило, сопровождается образованием побочных продуктов. Для получения незамещенных, N1-моно- и N1,N1,N2-тризамещенных амидразонов гетероциклического ряда с хорошими выходами используют нитрилы, для синтеза незамещенных и N3-замещенных амидразонов алифатического, ароматического, алициклического рядов – иминоэфиры и имидоилгалогениды соответственно.
N3-Арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлориды 2а-д представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в гексане, диэтиловом эфире, толуоле, хлороформе.
Объектами исследования были имидоилхлориды с заместителями в узловом положении адамантанового фрагмента и пара-положении ароматического кольца при третьем атоме азота.
Известно, что реакция имидоилхлоридов с гидразином экзотермическая и требует охлаждения до 0-5°С.
При температуре 0-5°С в реакции N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксими-доилхлоридов 2а-д с гидразином наблюдается образование смеси продуктов: N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов 3а-д и 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолов 4а,б,д.
Взаимодействие N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлоридов 2а-д с гидразином проводили при эквимольном соотношении имидоилхлоридов и абсолютного гидразина в толуоле в присутствии триэтиламина в течение 1-2 ч. В целях исключения параллельно протекающего гидролиза имидоилхлоридов использовали абсолютные растворители и реагенты (толуол, триэтиламин). Выходы амидразонов 3а-д составляют 30-70%.
Таблица 1
Выходы продуктов реакции N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксимидоилхлоридов с гидразином при температуре 0-5°С
№ соединения |
R |
Ar |
Выход продукта 3, % |
Выход продукта 4, % |
Общий выход, %
|
2а |
H |
Ph |
32 |
30 |
62 |
2б |
H |
4-CH3C6H4 |
28 |
35 |
63 |
2в |
H |
4-NO2C6H4 |
90 |
0 |
90 |
2г |
Ph |
Ph |
92 |
0 |
92 |
2д |
Cl |
Ph |
15 |
58 |
73 |
Таким образом, реакция имидоилхлоридов 2а-д с гидразином требует охлаждения и большого разбавления реакционной массы, так как при повышении температуры синтез осложняется образованием 1,2,4-триазолов 4а,б,д.
Понижение температуры реакции до –15 - –10°С, двукратное разбавление реакционной массы и интенсивное перемешивание позволяют повысить выходы амидразонов 3а-д до 57-96%.
а: R = H, Ar = Ph; б: R = Н, Ar = 4-СН3С6Н4; в: R = Н, Ar = 4-NO2С6Н4;
г: R= Ph, Ar = Ph; д: R = Cl, Ar = Ph
В ИК-спектрах синтезированных амидразонов 3а-д наблюдаются две полосы поглощения в области 1666-1596 см-1. Интенсивные максимумы поглощения в интервале 1666-1620 см-1 соответствуют валентным колебаниям группы С=N, а при 1600-1596 см-1 - деформационным колебаниям связи N-Н. Валентные колебания NH- и NH2-групп амидразонного фрагмента проявляются в интервале 3450-3200 см-1 в виде трех максимумов поглощения (одной широкой 3200-3300 см-1 - NH, и двух узких 3350-3450 см-1 - NH2). В ПМР-спектрах амидразонов имеются сигналы протонов N1-аминогруппы и N3-аминогруппы в области 4.87-7.55 м.д.
Вопрос о структуре данных соединений специально не рассматривался, но известно, что амидразоны, имеющие протон водорода при третьем атоме азота, существуют преимущественно в син-конфигурации расположения первого и третьего атомов азота, в которой реализуется внутримолекулярная водородная связь (А).
В ИК-спектрах 1,2,4-триазолов 4а,б,д максимумы поглощения при 1598-1481 см-1 соответствуют валентным колебаниям группы С=N триазольного кольца. В ПМР-спектрах имеются сигналы протонов ароматического фрагмента в области 6.39-7.46 м.д. и адамантильных групп в области 1.35-1.93 м.д.
В реакции имидоилхлоридов 2а-д с гидразин-гидратом образуются соответствующие амиды 1а-д – продукты конкурирующей реакции гидролиза. Исключение составляет N-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид 2в, который с гидразин-гидратом при температуре 0-5°С образует N3-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксамидразон 3в с выходом 60%.
Основываясь на литературных данных, можно принять, что гидролиз имидоилхлоридов 2а-в протекает по механизму отщепления – присоединения (SN1) с образованием нитрилий-катионного интермедиата II.
Высокую гидролитическую устойчивость N-(4-нитрофенил)-1-адаман-танкарбоксимидоилхлорида 2в можно объяснить наличием электроноакцепторной нитрогруппы, дестабилизирующей нитрилий-катион II и, следовательно, способствующей снижению скорости реакции гидролиза. Электронодонорные заместители (R) стабилизируют образующийся на медленной стадии нитрилий-катион II, что приводит, вероятно, к росту общей скорости реакции.
Стерический эффект и электронодонорный индуктивный эффект адамантильной группы способствуют снижению реакционной способности имидоилхлоридов по отношению к нуклеофильным агентам по сравнению с имидоилхлоридами алифатического и ароматического рядов. Все же в этих условиях имидоилхлориды адамантанового ряда характеризуются высокой реакционной способностью по отношению к азотсодержащим бинуклеофилам.
1.3. Синтез N1,N1-R,R1-N3-фенил-1-адамантанкарбоксамидразонов
Реакция имидоилхлорида 2а с производными гидразина (N,N-диметил-гидразином, тиосемикарбазидом) идет при нагревании в бензоле в течение 4-х часов. Выходы амидразонов составляют 72-93%.
5а: R =R1 = CH3; 5б: R = Н, R1 = С(S)NН2
Реакция имидоилхлорида 2а с гидрохлоридом тиосемикарбазида может служить примером перегидразонирования с последующей внутримолекулярной циклизацией в ароматическую систему 5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина с выходом 40%.
Синтезированные N1,N1-R,R1-N3-фенил-1-адамантанкарбоксамидразоны 5а,б представляют собой твердые кристаллические вещества, устойчивые при хранении.
В ИК-спектрах синтезированных N1,N1-R,R1-N3-фенил-1-адамантан-карбоксамидразонов 5а,б интенсивные максимумы поглощения при 1600-1598 см-1 соответствуют валентным колебаниям группы С=N, а также при 3402-3132 см-1 - валентным колебаниям групп N-Н. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие N-Н группе, в области 7.34-8.13 м.д.
Продуктами конденсации N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с алифатическими альдегидами являются 5-(1-адамантил)-3-алкил-4-арил-1,2,4-триазолы 7а-г, выходы которых составляют 60-92%.
В ИК-спектрах 1,2,4-триазолов 7а-г наблюдаются две полосы поглощения в области 1527-1496 см-1, соответствующие валентным колебаниям триазольного кольца, в нитропроизводных – две интенсивные полосы поглощения, соответствующие группе NО2 в областях 1348-1344 и 1500-1492 см-1. В ПМР-спектрах имеются сигналы протонов ароматического фрагмента в области 7.34-8.48 м.д. и протонов адамантильных групп в области 1.38-1.92 м.д.
При взаимодействии N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с ароматическими альдегидами образуются N3-арил-N1-арилиден-1-адамантан-карбоксамидразоны 8а-в с выходами 71-90%.
8а: Ar = Ph, Ar1 = Ph; 8б: Ar = Ph, Ar1 = 4-NO2C6H4; 8в: Ar = 4-NO2С6Н4, Ar = Ph
Устойчивость гидразонной структуры обусловлена образованием сопряженной системы двойных связей.
В ИК-спектрах арилиденовых производных амидразонов 8а-в наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1496 см-1, соответствующие валентным колебаниям группы С=N, интенсивные полосы поглощения, соответствующие N-Н связям в области 3413-3388 см-1. Валентные колебания NО2 группы проявляются в виде двух полос поглощения в области 1520-1496 и 1350-1340 см-1. В ПМР-спектрах имеются сигналы азометиновых протонов в области 8.04-8.78 м.д., и уширенные синглеты, соответствующие N-Н группе, в области 6.90-8.14 м.д.
В этих же условиях алкилиденовые и арилиденовые производные образуются при взаимодействии N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с кетонами. Выходы продуктов реакции N3-арил-N1-(1-R-этилиден)-1-адамантанкарбоксамидразонов 9а-г составляют 71-90%.
9а: Ar = Ph, R= Me; 9б: Ar = Ph, R = Ph; 9в: Ar = 4-NO2С6Н4, R = Me; 9г: Ar = 4-NO2С6Н4, R = Ph
В ИК-спектрах соединений 9а-г наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1571 см-1, соответствующие валентным колебаниям группы С=N, интенсивные полосы поглощения, соответствующие связям N-Н в области 3433-3388 см-1. Валентные колебания NО2-группы проявляются в виде двух полос поглощения в районах 1520-1496 и 1350-1340 см-1. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие NН-группе, в области 5.20-9.63 м.д.
Синтезированные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, стабильные при хранении.
В качестве β-дикарбонильных соединений использованы ацетилацетон и 1-(1-адамантил)-1,3-бутандион.
Реакции N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с ацетилацетоном и 1-(1-адамантил)-1,3-бутандионом протекают через образование триазолина, который ароматизуется за счет отщепления карбонильного соединения (ацетона и адамантилметилкетона соответственно).
С ацетилацетоном 1,2,4-триазолы 7а,б образуются при комнатной температуре в течение 30 минут. 1-(1-Адамантил)-1,3-бутандион реагирует с амидразонами при нагревании в абсолютном этаноле с образованием тех же 1,2,4-триазолов 7а,б.
Синтезированные таким образом 3-(1-адамантил)-4-арил-5-метил-1,2,4-тризолы 7а,в были получены ранее при использовании ацетальдегида с выходами 60-80%.
2.4. Реакции N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов
с этилортоформиатом
Реакция N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов 3а-д с этилортоформиатом приводит к образованию не только 3-(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 11а-д, но и в ряде случаев продуктов межмолекулярной циклизации амидразонов - 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 4а,б,д. Выходы триазолов 4а,б,д составляют 17-35%, а для триазолов 11а-д – 47-94%. Таким образом, выходы падают в случае слабонуклеофильных и нестойких к нагреву амидразонов.
а: R = H, Ar = Ph; б: R = Н, Ar = 4-СН3С6Н4; в: R = Н, Ar = 4-NO2С6Н4;
г: R= Ph, Ar = Ph; д: R = Cl, Ar = Ph
Образование 3,5-бис(3-R-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 4а,б,д можно объяснить параллельным протеканием межмолекулярной конденсации N3-арил-(3-R-1-адамантан)карбоксамидразонов 3а,б,д при повышенной температуре:
Нагревание N3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов 3а,в с бензоилхлоридом приводит к образованию одного и того же продукта - 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола 13. Выход оксадиазола 13 - 50-70%.
5-(1-Адамантил)-1-арилтетразолы 14а-в образуются также при взаимодействии имидоилхлоридов 2а-в с азидом натрия с выходами 30-50%:
№ Соединения |
Формула соединения |
Цитотоксическая активность, 50%, мкг/мл ТС50, μg/ml
|
Противовирусная активность, 50%, мкг/мл IС50, μg/ml
|
Индекс селективности, SI = |
4а |
![]() |
>100 |
80 |
>1.25 |
5а |
![]() |
>100 |
19.3 |
>5.18 |
5б |
![]() |
100 |
4.24 |
23.58 |
7а |
![]() |
>100 |
4.7 |
>21.28 |
8а |
![]() |
30.9 |
9.2 |
3.36 |
10а |
![]() |
50.1 |
5.06 |
9.90 |
11а |
![]() |
100 |
20.8 |
4.81 |
Отпечатано с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05
ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»
Протокол № 9 от 28 июня 2011 г.
Заказ № 780 Объем п.л. Тираж 100 экз.
Формат 60х84/16. Отпечатано на ризографе.
_____________________________________________________________
ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»
13 10 2014
1 стр.
02 09 2014
1 стр.
Цели и задачи урока: Обучающие: дать общую характеристику халькогенов, рассмотреть физические и химические свойства серы, нахождение в природе и применение
10 10 2014
1 стр.
Работа выполнена на кафедре неорганической и технической химии Карагандинского государственного университета им. Е. А. Букетова и в лаборатории физико-химических исследований ао Ме
13 10 2014
4 стр.
В лаборатории А. М. Зайцева продолжилось развитие метода А. М. Бутлерова по цинкорганическому синтезу спиртов ациклического ряда 1
02 10 2014
1 стр.
А14. Характерные химические свойства углеводородов: алканов, циклоалканов, алкенов, диенов, алкинов, ароматических углеводородов
13 10 2014
1 стр.
Синтез, строение, свойства азот- и серосодержащих производных некоторых гетероциклических
18 12 2014
1 стр.
Теорема о сходимости абсолютно сходящегося ряда. Свойства абсолютно сходящегося ряда
17 12 2014
1 стр.