**

Категории нормативной документации

Современные виды нормативной документации подразделяются на сле­дующие категории:

ГОСТ - Государственный стандарт.

Они разрабатываются на такие виды лекарственного растительного сырья, которые используются не только меди­цинской, но и другими отраслями промышленности или идут на экспорт.

На­пример, ГОСТ 3320-77 на «Корни солодки», которые используются в табачной, пищевой и металлургической промышленностях.

Около 65% заготавливаемого корня солодки идет на экспорт.

ГОСТы утверждает ГОССТАНДАРТ при Совете Министров РФ.
ОСТ - Отраслевой стандарт.

Разрабатывается на лекарственное расти­тельное сырье, которое используется внутри одной отрасли.

ОСТы в медицине называются фармакопейные статьи.
ФС - Фармакопейные статьи.

Утверждаются на лекарственные средства и растительное сырье серийного производства, разрешенные для медицинского применения и включенные в Государственный Реестр Российской Федерации.

Фармакопейные статьи подразделяют на общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи частные (ФС).
Общие фармакопейные статьи бывают двух видов:

• 
  ОФС, содержащие основные требования к лекарственной форме (настой и отвары, настойки, экстракты, сборы, брикеты и т.д.).
  

• 
  ОФС, содержащие описание стандартных методов испытаний лекарственных средств, основные понятия и термины, общие требования к лекарственному растительному сырью.
  

В ГФ XI издания, выпуск I включено 13 общих фармакопейных статей.

Например: «Правила приемки партии сырья и методы испытания лекарственно­го растительного сырья»;

« Определение содержания дубильных веществ в ЛРС»;

«Хранение лекарственного растительного сырья» и т.д.
ГФ XI издания, выпуск 2 –

«Определение золы»;

«Упаковка, маркировка, транспортирование».
Общие фармакопейные статьи на лекарственное растительное сырье

раз­рабатывают:

специалисты Государственного научно-исследовательского инсти­тута по стандартизации и контролю качества лекарственных средств совместно

со специалистами НПО Всесоюзного научно-исследовательского института ле­карственных и ароматических растений (НПО ВИЛАР).
Экспертную оценку разрабатываемых проектов осуществляет Фармакопейный комитет.

Фармакопейные статьи на важнейшие виды сырья, широко применяемые в медицине, имеющие высокие показатели качества и достаточно обеспечен­ную сырьевую базу, включены в Государственную Фармакопею XI издания.

В выпуске 2 содержится 83 частных фармакопейных статьи.
Для видов сырья, не вошедших в ГФ XI изд., продолжают использовать другие виды нормативной документации (ГОСТы, ФС, ВФС и т.д.).

ОФС и ФС приравниваются к Государственным стандартам качества лекарственных средств (ГСКЛС).

Утверждаются сроком на 5 лет и составляют Государственную Фармакопею, которая издается Министерством здравоохра­нения РФ и должна подлежать переизданию каждые 5 лет.

ВФС - Временные фармакопейные статьи.

Утверждаются на первые промышленные серии нового лекарственного средства или новые виды лекар­ственного сырья — только что разрешенные к применению и серийному произ­водству МЗ РФ.

Утверждаются на ограниченный срок - не более 3 лет. После этого ВФС пересматривают и выпускают ФС.

Требования ФС и ВФС обязательны для всех предприятий и организаций Российской Федерации, где производится, хранится, контролируется, реализу­ется и применяется лекарственное растительное сырье.
МЗ РФ является организацией - держателем подлинников ОФС, ФС и Государственных Фармакопеи.

В соответствии с практикой, принятой во всем мире, с марта 2000 года введена новая категория нормативной документации.

Отечественные произво­дители выпускают продукцию по собственной нормативной документации - Фармакопейной статье предприятия.
ФСП - стандарт качества лекарственного средства под торговым назва­нием конкретного предприятия, учитывающий особенности технологии данно­го предприятия. Разрабатывается с учетом требований ГФ, требования должны быть не ниже ГФ XI издания.

Срок действия ФСП зависит от уровня технологического процесса кон­кретного производства лекарственного средства, но сроком не более 5 лет.

Соз­дается ФСП организацией-разработчиком или предприятием-производителем (чаще совместно) и является объектом их авторского права.

Держателем под­линников ФСП является Министерство здравоохранения РФ и соответствую­щее предприятие или организация-разработчик.
ФС, выпущенные в промежутке между изданиями Государственной Фар­макопеи, ВФС и ФСП издаются отдельными оттисками, им после утверждения и регистрации присваивается обозначение.

Например, ФС-42-56782-00, где

42 - индекс МЗ для обозначения документов по стандартизации,

56782 - реги­страционный номер, присвоенный документу,

00 - год утверждения или пересмотра.

Для ФСП добавляется четырехразрядный код предприятия.

****

Структура Фармакопейной статьи (по ГФ XI издания)

Основным сборником нормативных документов на лекарственное расти­тельное сырье является Государственная Фармакопея XI издания. –

Фармакопейная статья содержит:

1. 
   Название лекарственного растительного сырья на латинском и русском язы­ках. При этом латинское название лекарственного сырья выполняет функ­цию международного названия.
   

2. Вводная часть. Во вводной части (преамбуле) указывается:

- время сбора сырья (фаза вегетации, иногда календарный срок) и обяза­тельно приводится характеристика сырья по режиму его технологиче­ской обработки: высушенное, обмолоченное, свежесобранное, свеже­замороженное и т.д.,

- дикорастущее или культивируемое растение;

- его жизненная форма;

• 
  название производящего растения и семейства на русском и латинском языках.
  

3. 
   Внешние признаки. Важнейший показатель подлинности и чистоты сырья. В разделе указывается состав сырья, т.е.,
   

чем представлено сырье;

характерные морфологические признаки цельного, резаного или порошкованного сырья,

характерные запах и вкус (для не ядовитых видов),

размеры сырья.
4. Микроскопия. Важнейший метод определения подлинности лекарственного сырья. Раздел содержит: диагностические признаки анатомического строен­ия сырья (для некоторых видов приводится люминесцентная микроскопия);

вид микропрепарата, на котором проводится исследование.

5. Качественные реакции. В разделе приводятся собственно качественные, гистохимические реакции, или хроматографические пробы подлинности, на основные группы действующих веществ, методика их выполнения и резуль­тат.
6. Числовые показатели. В раздел включены специфические показатели и их нормы - для цельного, резаного или порошкованного сырья, которые явля­ются стандартом для всех видов лекарственного растительного сырья и оп­ределяют его качество: содержание действующих или экстрактивных ве­ществ, золы общей и золы нерастворимой в 10% растворе хлористоводород­ной кислоты, примесей и измельченности.
7. Количественное определение. Приводится методика количественного опре­деления основных действующих веществ в виде суммарного содержания (сумма веществ), в пересчете на какое-либо вещество, содержащееся в дан­ном сырье.

В случае если выделяется индивидуальное вещество (например, морфин, платифиллин и пр.), нормируют содержание именно этого компо­нента в сырье. Если методика количественного анализа изложена в ГФ XI издания, в выпуске I, то в частной фармакопейной статье приводится ссылка на нее.

8. Упаковка. Указаны виды упаковки и масса сырья в единице упаковки.
9. Хранение. Указывается список сырья.
10. Срок годности. Время, в течение которого сырье может быть использовано.
11. Основное фармакологическое действие.
Предлагается рациональный подход к оценке качества лекарст­венного растительного сырья по показателям:

подлинность и доброкачествен­ность.

«Подлинность» - соответствие ЛРС своему наименованию.

«Доброкаче­ственность» - соответствие ЛРС всем показателям качества (табл.2).

Таблица 2.

Название показателя	Подлинность	Доброкачественность
Преамбула	+	+
Внешние признаки	+	+
Микроскопия	+	+
Качественный анализ • Качественные реакции • Хроматографические пробы	+	+
Допустимые примеси • Дефектные части • Органическая • Минеральная	+	+
Количественное определе­ние • Экстрактивных веществ • Действующих веществ		+
Числовые показатели • Влажность • зола общая • зола не растворимая в 10% растворе кислоты хлористоводородной		+

Данный подход показывает значимость разделов ГСКЛС регламенти­рующих качество лекарственного растительного сырья и препаратов на его ос­нове.

**

Порядок разработки, согласования и утверждения ФС

Фармакопейные статьи (ФС) на отдельные виды лекарственного расти­тельного сырья разрабатывают:

- специалисты НПО Всероссийского научно-исследовательского инсти­тута лекарственных и ароматических растений РАСХН;

- сотрудники кафедр фармакогнозии фармацевтических вузов;

- практические работники и другие специалисты.

В процессе разработки ФС - разработчик на промышленных партиях сы­рья разрабатывает вновь или проверяет все показатели качества и их нормы по действующему нормативному документу.

По результатам товароведческого и химического анализов составляется Проект Фармакопейной статьи.

Разработанный Проект Фармакопейной статьи с соответствующей документацией:

сопроводительное письмо;

пояснительная записка;

таблица аналитических данных, подтверждающих числовые показате­ли, приведенные в Проекте ФС (анализ проводится не менее чем на 5 сериях образцов);

таблица с данными по стабильности хранения сырья, подтверждаю­щими срок годности -

направляются на экспертизу в Научный центр эксперти­зы и государственного контроля лекарственных средств МЗ РФ.

Проект Фармакопейной статьи согласовывается с заинтересованными ор­ганизациями:

заготовительными,

перерабатывающими или потребителями это­го вида сырья.

В процессе согласования разработчик учитывает

рекомендации,

замечания и

доработанный Проект ФС, представляется на рассмотрение в Ко­миссию по стандартизации при Научно-исследовательском институте лекарст­венных растений,

а затем в фармакогностическую комиссию при Фармакопей­ном комитете.

Проект Фармакопейной статьи на новый вид сырья проходит обязатель­ную экспертизу в Государственном научном центре экспертизы и контроля ка­чества лекарственных средств МЗ РФ на эффективность и безвредность.
Экспертную оценку ФС проводит Фармакопейный Комитет.

Утверждает ФС Руководитель Департамента государственного контроля качества эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники.
Современное производство лекарственных средств требует постоянного совершенствования нормативной документации для соответствия ее уровню международных требований, с учетом новых достижений медицинской, фарма­цевтической и других наук, а также требований ведущих зарубежных фармако­пей.

В этом направлении ведутся активные научные исследования в большин­стве специализированных НИИ и ВУЗах.

Разрабатываются методологические подходы, позволяющие на принципе «сквозной стандартизации» унифициро­вать методики анализа от лекарственного растительного сырья до серийной продукции фармацевтического производства, что позволяет выпускать стандар­тизированную продукцию с достоверно прогнозируемой терапевтической ак­тивностью.
Принцип «сквозной стандартизации» от ЛРС до фитопрепарата включает несколько положений:

- выбор биологически активных веществ (БАВ), оказывающих основной терапевтический эффект, по которым целесообразно проводить стан­дартизацию;

- разработка способа выделения и очистка БАВ, по которым проводится стандартизация;

- обоснование и выбор стандартного образца, как химического эквива­лента действующих веществ (рутин, морфин и т.д.);

• 
  разработка методики количественного определения БАВ.
  

Приказом Министерства здравоохранения РФ № 388 от 01.11.2001 г. в России утвержден отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» № 91500.05.001.-00. (в дальнейшем, ОСТ).

Номер Отраслевого стандарта расшифровывается следующим образом:

91500 - код отрасли «Здравоохранение»

05 - № группы НД системы стандартизации в здравоохранении.

001 - порядковый номер данного ОСТа в группе.

2000 - год введение документа в действие.

ОСТ разработан Научным центром экспертизы и государственного кон­троля лекарственных средств МЗ РФ.

Основанием для разработки данного стандарта является федеральный закон «О лекарственных средствах».

Отраслевой стандарт распространяется на лекарственное растительное сырье и фитопрепараты.

Не распространяется на сырье животного происхожде­ния, используемое для приготовления продуктов, подлежащих дальнейшей промышленной переработке для приготовления лекарственных средств.

Стандарт устанавливает категории, а также единый порядок разработки. изложения, оформления, экспертизы, согласования, утверждения и обозначения нормативной документации на лекарственные средства.

Требования нормативной документации являются обязательными для всех предприятий и организаций, занятых в сфере обращения лекарственных средств, независимо от их ведомственной принадлежности, юридического ста­туса и форм собственности,

Обращение — это обобщенное понятие деятельности, включающее:

разра­ботку,

исследования,

изготовление в аптечных учреждениях,

серийное произ­водство,

хранение,

упаковку,

перевозку,

государственную регистрацию,

стан­дартизацию и контроль качества,

продажу,

маркировку,

рекламу,

применение лекарственных средств или уничтожение лекарственных средств, пришедших в негодность или лекарственные средства с истекшим сроком годности.

В соответствии с ОСТом, раздел XI

Лекарственное растительное сырье и сборы (фасованная продукция: брикеты, пакеты, фильтр-пакеты, резано-прессованное и др.) имеет следующее построение:

1. Название препарата на русском и латинском языках.

2. Латинское и русское название производящего растения (ий) и семей­ства.

3. 
   Испытание на подлинность для цельного и измельченного сырья.
   

3.1 .Внешние признаки

1. 
   3.2.Микроскопия, иллюстрированная микрофотографией или рисунком.
   
2. 
   3.3 .Качественные или гистохимические реакции; хроматографические пробы.
   

4. Числовые показатели для цельного и измельченного сырья:

4.1 .Содержание фармакологически активных веществ или

биологическая активность.

4.2. Потеря в массе при высушивании (влажность).

4.3. Зола общая.

4.4.3ола нерастворимая в 10% растворе кислоты хлористоводородной.

4.5.Допустимые примеси: измельченного (ситовой анализ), частицы сырья, изменившие окраску, другие части растения, не подлежащие заготовке, органическая примесь, минеральная примесь.

5. Микробиологическая чистота.

6. Упаковка цельного и измельченного сырья (ангро), фасованной продукции (пачки, пакеты, брикеты, резано-прессованное, фильтр-пакеты и др.).

7. Маркировка цельного и измельченного сырья, фасованной продукции (пачки, пакеты, брикеты, резано-прессованное, фильтр-пакеты и др.).

Дополнительно указывается:

«Продукция прошла радиологический контроль СанПин 2.3.2560 -96».

8. Хранение.

9. Срок годности.

10. Фармакологическая группа.
****

Таким образом, в ГСКЛС разрабатываемые вновь, или перерабатываемые на лекарственное растительное сырье и фасованную продукцию, вносятся сле­дующие изменения:

1. 
   В преамбуле фармакопейной статьи обязательно указывается область при­менения (как лекарственное средство, например, листья мать-и-мачехи; как источник получения фитопрепарата, например, трава мачка желтого для получения препарата глауцина гидрохлорида).
   

2. Раздел «Микроскопия» должен быть иллюстрирован микрофотографиями и рисунками.

3.Введен раздел «Микробиологическая чистота», в котором описывается ме­тод определения микроорганизмов и их допустимые пределы.
К ОФС ГФ XI издания «Методы микробиологического контроля лекарст­венных средств» по показателю «микробиологическая чистота» утверждено Минздравом РФ Изменение № 3 от 19 июня 2003 года.
4. В разделе «Маркировка» дополнительно указывается «Продукция прошла радиологический контроль СанПин 2.3.2560-96».
Разделы «Качественные реакции»,

«Количественное определение» по содержанию фармакологически активных веществ, являются обязательными.

Примечание. Оценка качества фасованной продукции в брикетах, резано-прессованное и фильтр-пакетах имеет дополнительные показатели качества (схема).
Брикеты Определение Резано-

осыпи прессованное

1. Плиточные

2.Круглые

(1,2 и 3 см) Отклонение Определение

в массе распадаемости





Определение Фильтр-пакеты

Отклонения в

размерах

Измельченность

**

В целях реализации Программы работ по созданию системы стандартиза­ции в здравоохранении и ее развитию с 01.09.2000 г. введен отраслевой стан­дарт ОСТ № 91500.01.0002 - 2000 :

«Порядок апробации и опытного внедрения проектов нормативных документов системы стандартизации в здра­воохранении».

ОСТ представляет собой систематизированный свод правил, определяю­щих порядок проведения апробации и опытного внедрения нормативных доку­ментов системы стандартизации в здравоохранении.

Таким образом, стандартизация сырья и препаратов на его основе при­звана решать важную задачу — обеспечение высокого качества готовых расти­тельных средств и исходного сырья для их производства.

Некоторые аспекты сертификации лекарственного растительного сырья

Не менее важной задачей является контроль качества лекарственных средств, который осуществляется проведением сертификации сырья и его пре­паратов специально аккредитованными органами, как на территориальном, так и на федеральном уровнях.

Сертификация представляет собой весь комплекс принимаемых государ­ством мер по обеспечению пригодности лекарств к применению и трактуется как результат функционирования всей контрольно-разрешительной системы.
Необходимость сертификации лекарственных средств, особенно расти­тельных, объясняется несколькими причинами:

- изменением ситуации на фармацевтическом рынке (с начала 90-х го­дов), что привело к росту производителей лекарственных средств (с 250 до 400); часто не имеющих достаточного опыта работы и ква­лифицированного персонала;

- резким сокращением производства субстанций, увеличением их заку­па, что послужило увеличению роста брака;

- наличием устаревшей нормативной документации, около 60% которой необходимо пересматривать и совершенствовать;

С целью предотвращения реализации бракованных и фальсифицированных лекарственных средств, все поступающие ЛС проходят обязательный кон­троль качества в Центрах сертификации лекарственных средств.
Право на испытание качества лекарственного растительного сырья и го­товых средств на его основе имеют:

- Инспекции по контролю качества лекарственных средств;

- Региональные испытательные Центры (РИЦ), созданные при НИИ и фармацевтических ВУЗах (в ПГФА создан и работает РИЦ «Фарма-тест»);

- Лаборатории фармацевтических фабрик и фармацевтических заводов (ОТК).

Таким образом, в медицинской практике Российской Федерации приме­няется лекарственное растительное сырье и препараты на его основе, прошед­шие обязательную оценку качества и контроль качества и имеющее серти­фикат соответствия, т.е., прошедшее этапы стандартизации и сертифика­ции.

2. 
   КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
   

ТОВАРОВЕДЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Контроль качества лекарственного растительного сырья (ЛРС) является одной из важных задач специалиста-провизора.

Обеспечение надлежащего ка­чества ЛРС во многом зависит от правильной организации контроля, его дейст­венности и эффективности, а также уровня требований, заложенных в норма­тивной документации (НД), и используемых методов анализа.

Эти вопросы ре­шает товароведческий анализ ЛРС.

Цель товароведческого анализа ЛРС - дать объективное заключение о возможности использования сырья в медицинской практике.

Для достижения этой цели необходимо решить две задачи:

1. Установить (подтвердить) подлинность ЛРС и

2. Установить доброкачественность ЛРС.

Результаты товароведческого анализа оформляются документами уста­новленного образца (протокол и сертификат), которые имеют государственную юридическую силу. Использование ЛРС, не имеющего заключения о качестве, попадает под юрисдикцию Законодательства РФ.

Основными нормативными документами, регламентирующими товаро­ведческий анализ, являются:

1. Общая фармакопейная статья 42-0013-03 «Правила приемки лекарственно­го растительного сырья и методы отбора проб». NВ! Срок действия ОФС 42-0013-03 - с 16.06.2003 г. до 16.06.2008 г. Об­щая методическая статья ГФ XI «Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа» (т. 1, С. 267 - 274) с 16.06.2003 г. утратила силу.

2. Общие фармакопейные статьи ГФ XI (вып. 1 и 2), касающиеся методик оп­ределения отдельных показателей качества ЛРС.

3. Частные фармакопейные статьи на ЛРС.

Выделяют 2 уровня товароведческого анализа ЛРС:

I. Анализ на соответствие требований НД на аптечных складах, базах, и

промышленных предприятиях (фармацевтические фабрики, заводы по

переработке ЛРС и т.п.);

11. Товароведческий анализ в аптеках.
1.2.1. Анализ ЛРС на соответствие требований НД на аптечных складах, базах и промышленных предприятиях

На аптечные склады, базы и промышленные фармацевтические предпри­ятия ЛРС, как правило, поступает в больших количествах. При этом, в зависи­мости от характера предварительной переработки и дальнейшего назначения, разделяют партии («ангро») и серии ЛРС.

Партия ЛРС («ангро») - определенное количество цельного, обмоло­ченного, прессованного ЛРС, однородное по способу подготовки и показателям качества, одного наименования и оформленного одним документом, удостове­ряющим его качество, предназначенное для производства промышленных се­рий фасованной продукции в упаковке «ангро» и в потребительской упаковке.
Серия ЛРС - определенное количество однородного по всем показате­лям фасованного ЛРС (цельное, измельченное, порошок), произведенное в те­чение одного технологического цикла, оформленного одним документом каче­ства. Серия формируется из одной или нескольких (не не более трех) партий ЛРС.
Фасованная продукция - определенное количество (масса) ЛРС цельно­го, измельченного или порошка, помещенного в потребительскую упаковку, предназначенное для приготовления настоев и отваров, или в упаковку «ангро», предназначенную для изготовления лекарственных средств (настоек, экстрак­тов и др.).

Товароведческий анализ партий и серий ЛРС проводит контрольно-аналитическая лаборатория фармацевтического предприятия или лаборатория регионального Центра сертификации и контроля качества лекарственных средств. Лаборатория, проводящая анализ ЛРС на соответствие требований нормативных документов, утвержденных Министерством здравоохранения России, должна иметь соответствующую аккредитацию.

Товароведческий анализ ЛРС, поступающего как «ангро», так и фасован­ного и состоит из нескольких этапов.

• Отбор проб;

• испытания (анализ) отобранных проб на соответствие требованиям НД;

• заключение о качестве ЛРС.

ОТБОР ПРОБ

Отбор проб ЛРС для проведения анализа проводится в соответствии с требованиями ОФС 42-0013-03. При этом, необходимо соблюдать действую­щие санитарно - гигиенические правила и условия, исключающие загрязнение ЛРС и обеспечивающие безопасность людей.

Отбор проб для проведения качества лекарственных средств, в том числе и ЛРС, проводится в присутствии специальной комиссии. Процедура отбора проб должна быть зафиксирована в соответствующих документах.

Так, персонал, проводящий отбор проб, должен иметь соответствующую квалификацию.

В частности персонал, занятый отбором проб обязан:

владеть техническими приемами и оборудованием для отбора проб. Для от­бора проб необходимо иметь в распоряжении

• 
  все инструменты, которые мо­гут потребоваться для вскрытия упаковок (ящиков, мешков и т.п.) и контей­неров (ножи, клещи, пилы, молотки, гаечные ключи, щетки для удаления пыли и т.д.),
  
• 
  а также материалы для повторного запечатывания упаковок;
  

(клейкая лента, самоклеящиеся этикетки, на которых указывается, что часть содержимого из упаковки была изъята). Все инструменты и приспособления должны содержаться в чистоте.

- Знать о риске перекрестной контаминации.

- Знать о мерах предосторожности и их соблюдении в отношении ядовитого и сильнодействующего ЛРС.

- Знать о важности визуального контроля исходного сырья, материалов, тары и этикеток.

- Знать о важности протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

• 
  Знать о соблюдении правил личной гигиены. В частности, при отборе проб запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, средства для курения в специальной одежде или месте для отбора проб.
  
• 
  Персонал, за­нятый отбором проб ЛРС, должен строго соблюдать инструкции, регламен­тирующие состояние здоровья и требования личной гигиены, а также носить технологическую одежду.
  

Отбор проб представляет собой совокупность ряда операций для взятия

определенного количества образцов ЛРС:

• Приемка ЛРС;

• Выборка единиц продукции;

• Непосредственный отбор проб ЛРС.

• Маркировка образцов и документальное оформление отбора проб. При этом, необходимо учитывать не только цели отбора проб и вид ана­лиза, но и специфику отбираемых образцов.

Приемка лекарственного растительного сырья

ЛРС как «ангро», так и фасованное, поступает на аптечный склад, базу или промышленное предприятие в упакованном виде. При этом, различают 2 вида упаковки:

• Транспортная упаковка ЛРС (единица продукции) - упаковка, представ­ляющая один из видов транспортной тары, указанных в частных фармако­пейных статьях (мешки тканевые и бумажные, пакеты бумажные, тюки, ки­пы, ящики фанерные и картонные и т.д.).

• Потребительская упаковка ЛРС - упаковка лекарственного средства, по­ступающая к потребителю, обеспечивающая его сохранность и неизмен­ность свойств в течение установленного срока годности.

Каждая партия (серия) ЛРС сопровождается документом установленного образца (накладной). Сопровождающий документ, как правило, содержит сле­дующие данные:
• номер и дата выдачи документа;

• наименование и адрес поставщика;

• наименование сырья;

• номер партии (серии);

• масса партии (серии);

• год и месяц заготовки;

• район заготовки (для дикорастущих видов)

• результаты испытаний (аналитический паспорт)

• НД на сырье

• Подпись лица, ответственного за качество сырья с указанием фамилии и должности.

При приемке партии или серии ЛРС, проводят внешний осмотр поступивших единиц продукции.

Внешнему осмотру подвергают каждую из поступивших транспортных упаковок.

Обращают внимание на:

• качество и целостность тары (отсутствие подмочки, подтеков и других по­вреждений);

• правильность маркировки и ее соответствие действующей НД.

Если при внешнем осмотре обнаружены повреждения тары, то дальней­шую проверку качества сырья, содержащегося в поврежденных единицах про­дукции, производят отдельно. При этом, вскрывают каждую единицу продук­ции и дают отдельное заключение о качестве сырья.

Выборка единиц продукции и отбор проб ЛРС

Выборка - совокупность единиц продукции (транспортных упаковок или упаковок «ангро»), отобранных для проведения анализа из партии ЛРС или се­рии фасованной продукции.

Каждую партию (серию) ЛРС рассматривают как отдельную в отношении отбора проб.

Во избежание ошибок не допускается одновременно отбирать пробы от двух партий (серий) и/или двух наименований ЛРС.

Пробы отбирают в количестве, необходимом для проведения трех анали­зов, включая арбитражный.

Каждая из отобранных проб оформляется этикеткой установленного образца.

При получении сомнительных результатов анализа допускается дополнительный отбор проб для повторного анализа.

Процедура отбора проб документально оформляется записью в специаль­ном журнале и актом отбора проб.

Арбитражные образцы ЛРС хранят в специ­ально отведенном помещении в течение всего срока годности.

Выборка единиц продукции и отбор проб партии ЛРС («ангро»)

Приемку ЛРС «ангро» осуществляют партиями.

Выборку поступивших неповрежденных единиц продукции, производят методом случайного или сис­тематического отбора, в количестве, указанном в ОФС 42-0013-03 (таблица 1).

Так, если

• количество единиц продукции в партии составляет от 1 до 5, то в выборку попадают все поступившие транспортные упаковки;

• количество единиц продукции в партии составляет от 6 до 50, то объем вы­борки составляет 5 транспортных упаковок;

• количество единиц продукции в партии более 50, объем выборки составляет 10% общего количества поступившие транспортные упаковки.

Примечание. Если поступает неполный десяток единиц продукции, то его считают за полный.

Например, выборка составляет 7 единиц продукции как от поступивших 68 транспортных упаковок, так и 61 транспортной упа­ковки.

Все единицы продукции, попавшие в выборку вскрывают и проводят

внешний осмотр ЛРС невооруженным глазом или с помощью лупы 5-10 х.

При этом проверяют:

• однородность сырья по способу подготовки (цельное, обмолоченное, прессо­ванное);

• однородность по цвету и запаху;

• засоренность посторонними примесями;

• наличие амбарных вредителей (определяют при помощи лупы 5-10 х).

В результате внешнего осмотра возможны 3 варианта.

1. В ЛРС обнаружены затхлый, устойчивый посторонний запах, не исчезаю­щий при проветривании, примесь ядовитых растений или их частей, помет грызунов и птиц, стекло, а также установлено наличие амбарных вредителей в количествах, соответствующих II и III степеням зараженности.

В этом случае партия ЛРС бракуется полностью и дальнейшей приемке и анализу не подлежит. Создается специальная комиссия и составляется

акт забраковки сырья,

о чем сообщается поставщику.

2. Установлено, что ЛРС неоднородно, присутствуют плесень и гниль, имеется засоренность посторонними неядовитыми растениями в количествах, явно превышающих допустимые нормы.

В этом случае партия ЛРС рассортировывается и каждая ее часть прини­мается повторно.

Если результаты внешнего осмотра части рассортирован­ной партии совпадут с первичными результатами, данная часть партии бра­куется и дальнейшей приемке не подлежит.

3. ЛРС однородно по способу подготовки, цвету и запаху, посторонние приме­си и амбарные вредители отсутствуют или имеются в небольших количест­вах.

В этом случае ЛРС из единиц продукции, попавших в выборку, использу­ется для дальнейшего отбора проб.
ЛРС, удовлетворяющее всем требованиям, которые предъявляются к не­му при внешнем осмотре вскрытых единиц продукции, используют для отбора проб.

Из каждой единицы продукции, попавшей в выборку, берут по 3 точеч­ные пробы.

Точечная проба - минимальное количество пробы, отобранное из каж­дой единицы продукции в установленном порядке за один прием для составле­ния объединенной пробы.

Масса точечных проб не регламентируются, но, по возможности, они должны быть одинаковыми.

Точечные пробы отбирают рукой (если сырье крупное) или зерновым щупом (если сырье - мелкие семена или плоды).

В зависимости от вида тары точечные пробы отбирают по-разному.

Из мешков, тюков и кип - точечные пробы отбирают на глубине не менее 10 см.

Вначале сверху, затем распарывают по шву и берут пробы из середины и снизу. Распоротую тару зашивают.

Из ящиков - первую точечную пробу берут из верхнего слоя, затем сырье выкладывают до половины и из середины берут вторую точечную пробу, после чего сырье выкладывают полностью и со дна ящика берут третью точечную пробу.

После отбора проб сырье укладывают обратно и ящик заколачивают.

Иногда для взятия третьей точечной пробы используют другой вариант: после отбора второй точечной пробы сырье укладывают в ящик, который заколачи­вают, переворачивают, вскрывают дно и отбирают третью точечную пробу.

Все отобранные точечные пробы осторожно перемешивают и получают объединенную пробу.

Объединенная проба - совокупность точечных проб, предназначенная для выделения средней пробы.

Масса объединенной пробы не регламентирует­ся НД и зависит от количества поступивших единиц продукции (партии ЛРС).

Если масса объединенной пробы недостаточна для проведения требуемых ис­пытаний, отбор точечных проб повторяют.
Из объединенной пробы в установленной последовательности отбирают 4 специальные пробы:

1. 
   Проба для установления степени зараженности сырья амбарными вре­дителями.
   

Масса этой пробы составляет 500 г для мелких видов ЛРС и 1000 г - для крупных. Пробу герметично упаковывают в стеклянную банку.

2. 
   Средняя проба. Используется для последующего отбора аналитических проб. Масса средней пробы регламентируется ОФС 42-0013-03 (таблица 2) и зависит от морфологической группы (травы, листья, цветки, корни и т.д.), способу подготовки (свежее или высушенное, цельное или резаное и т.п.).
   

В ряде случаев, как исключение, масса средней пробы зависит от вида сырья (например, листья сенны, цветки ромашки аптечной, плоды шиповника,

корневища лапчатки и т.д.).

Пробу упаковывают в полиэтиленовый или многослойный бумажный пакет.

3. Проба для определения микробиологической чистоты. Масса пробы со­ставляет 50 - 200 г. Пробу упаковывают в полиэтиленовый или многослой­ный бумажный пакет.

4. Проба для определения радионуклидов. Масса пробы составляет, в соот­ветствии с ОФС 42-0013-03 (таблица 4), 600 г (для листьев, трав, цветков и сборов) или 1000 г (для плодов, семян, кор, корней, корневищ и прочих ви­дов сырья). Пробу упаковывают в полиэтиленовый или многослойный бу­мажный пакет. Анализ ЛРС на содержание радионуклидов проводят в соот­ветствии с требованиями ОФС 42-0011-03.
Для отбора перечисленных проб из объединенной пробы используют

метод квартования, который заключается в следующем.

Сырье осторожно перемешивают, раскладывают ровным слоем в форме квадрата на гладкой чис­той ровной поверхности. Делят на 4 треугольника по диагонали, 2 противопо­ложных треугольника отбрасывают, остальные два, объединяют, осторожно пе­ремешивают и повторяют эти операции до тех пор, пока масса отбираемой про­бы не будет соответствовать требуемой величине.

Каждая из проб, отбираемая из объединенной пробы, может иметь откло­нение по массе ±10% и

оформляется двумя этикетками

(одна из которых при­крепляется снаружи,

другая - вкладывается внутрь упаковки).

На этикетках указывают

• 
  -наименование сырья,
  
• 
  наименование поставщика,
  
• 
  номер партии,
  
• 
  мас­са партии,
  
• 
  дата отбора пробы,
  
• 
  а также координаты лица, отобравшего пробу (ФИО, должность и подпись).
  

ЛРС, которое осталось от объединенной пробы после отбора рассмотрен­ных проб, присоединяют к партии.

Из средней пробы методом квартования выделяют 3 аналитические пробы.
Каждая из аналитических проб имеет свое строгое назначение:

• Аналитическая проба № 1 используется для определения подлинности, из-мельченности и содержания примесей.

• Аналитическая проба № 2 используется для определения влажности. Эту пробу упаковывают герметично.

• Аналитическая проба № 3 используется для определения содержания золы и действующих веществ.

При отборе аналитических проб необходимо учитывать особенности морфологической группы и способа подготовки ЛРС.

Так, если на анализ поступает ЛРС измельченное или оно представлено плодами и семенами,

то сначала выделяют вторую аналитическую пробу для определения влажности сырья и только после этого - аналитические пробы №№ 1 и 3.

Если же ЛРС представлено цельной травой, корнями, корневищами, клубнями, то сначала выделяют аналитическую пробу № 1,

затем сырье из­мельчают ножницами или секаторами и отбирают аналитические пробы №№ 2 и 3.

Массы аналитических проб, как и масса средней пробы, регламентирова­ны НД (таблица 3 ОФС 42-0013-03) и зависят от морфологической группы ЛРС, способу его подготовки, и, в ряде случаев, от вида сырья.

Массы аналитических проб не равны. Самой большой является аналити­ческая проба № 1.

При взвешивании аналитических проб допускаются погрешность, которая зависит от массы пробы:

Масса пробы, г	Погрешность
До 50 г	±0,01
От 100 до 500 г	±0,10
От 500 до 1000 г	±1,00
Более 1000 г	±5,00

Если при выделении аналитических проб масса в двух противоположных треугольников окажется меньше или больше, указанной в НД, то допускается добавлять или убирать ЛРС из двух других треугольников, отделяя его по всей толщине слоя.

Исключение из общих правил составляют корни женьшеня, для которых отбор проб осуществляется в соответствии с частной фармакопейной статьей (ГФ XI, т. 2).

Приемка фасованного лекарственного сырья и сборов

ЛРС и сборы, независимо от способа подготовки (цельное, измельченное, порошок, резано-прессованное, брикеты, сигареты), поступают в обращение в потребительских упаковках.

При этом, ЛРС расфасовывают в различные потре­бительские упаковки:

• Бумажные (картонные) пачки;

• Полиэтиленовые пакеты;

• Пакеты из полипропилена;

• Фильтр-пакеты и др.

Фасованное лекарственное сырье принимают сериями.

Приемка серии фасованного сырья в целом аналогична приемке партии ЛРС, поступающего «ангро» и состоит из тех же стадий.

Отбор проб фасованного ЛРС представляет собой совокупность ряда операций для взятия определенного количества образцов ЛРС:

• Выборка единиц продукции;

• Непосредственный отбор проб ЛРС.

Выборка транспортных упаковок фасованного сырья

Выборка единиц продукции и отбор проб для фасованного сырья имеет ряд отличий от ЛРС, поступающего «ангро».

Сырье, расфасованное в потребительские упаковки, поступает в транс­портных единицах (единицах продукции), чаще всего ящиках.

Выборку поступивших неповрежденных единиц продукции, производят методом случайного или систематического отбора.

Объем выборки единиц продукции при приемке фасованного ЛРС регламентируется ОФС 42-0013-03 (таблица 5) и зависит от количества поступивших транспортных упаковок.

Так, если

• количество единиц продукции в партии составляет от 1 до 5, то в выборку попадают все поступившие транспортные упаковки;

• количество единиц продукции в партии составляет от 6 до 150, то объем вы­борки составляет 5 транспортных упаковок;

• количество единиц продукции в партии - от 151 до 500, объем выборки со­ставляет 10 транспортных упаковок;

• количество единиц продукции в партии более 501 транспортной упаковки, объем выборки рассчитывают по формуле: Х = 0.4 х п,,

где п — количество транспортных упаковок.

Полученное дробное число округляют в сторону увеличения до целого числа. При этом, количество упаковочных единиц в одной серии должно находиться в переделах от 3 до 30.

Отбор проб фасованного сырья и сборов

Транспортные упаковки, попавшие в выборку, вскрывают.

Из разных мест каждой транспортной упаковки методом случайной или систематической выборки отбирают потребительские упаковки.

Количество потребительских упаковок, необходимое для отбора рекомендуется ОФС 42-0013-03 (таблица 5) и зависит от массы фасовки:

• Если масса фасовки составляет 40 г и более, отбирают по 2 потребительские упаковки из каждой транспортной упаковки, попавшей в выборку.

• Если масса фасовки составляет 35 г и менее, отбирают по 4 потребительские упаковки из каждой транспортной упаковки, попавшей в выборку.

Отобранные потребительские упаковки составляют объединенную про­бу, из которой отбирают 4 специальные пробы.

В первую очередь отбирают:

1. Пробу для определения допустимых отклонений на промышленное фасование - 10 невскрытых единиц фасованной продукции (пачек или паке­тов, контурных ячейковых упаковок, брикетов, пачек с фильтр-пакетами).

Допустимые отклонения массы содержимого упаковки при промышлен­ном фасовании ЛРС и сборов («ангро», в пачках, пакетах, фильтр-пакетах или брикетах) регламентируются ОФС 42-0013-03 (таблица 7) и зависят от диапазона измеряемых масс и количества упаковок.

Так, если

• Диапазон измеряемых масс составляет до 100 г, допустимое отклонение для одной упаковки составляет ±5%, а для 10 упаковок - ±1,6%.

• Диапазон измеряемых масс составляет от 100 до 200 г, допустимые от­клонения составляют соответственно ±3% и ±0,9%.

• Диапазон измеряемых масс составляет от 200 до 1000 г, допустимые от­клонения составляют соответственно ±2% и ±0,6%.

• Диапазон измеряемых масс составляет от 1000 до 10000 г, допустимые отклонения составляют соответственно ±1% и ±0,3%.

• Диапазон измеряемых масс составляет свыше 10000 г, допустимые от­клонения составляют соответственно ±0,2% и ±0,06%.

При этом, методика определения зависит от вида упаковки.

• Если ЛРС и сборы поступают в фильтр-пакетах, 10 пачек вскрывают, из них произвольно отбирают 20 фильтр—пакетов, содержимое которых вы­сыпают и взвешивают с погрешностью ±0,01 г, после чего вычисляют от­клонение массы порошка в фильтр - пакете от номинальной.

• Если ЛРС и сборы поступают в брикетах, 10 контурных ячейковых упа­ковок брикетов вскрывают и взвешивают с погрешностью ±0,01 г, после чего вычисляют отклонение массы порошка в фильтр - пакете от номи­нальной.

• Если фасованное ЛРС поступает «ангро» в цельном или измельченном виде или в состоянии порошка (в пачках или пакетах), определение до­пустимых отклонений на промышленное фасование проводят в соответ­ствии с требованиями ОСТ 64 - 492 - 85.

3. 
   Пробу для определения микробиологической чистоты - 5 невскрытых потребительских упаковок общей массой не менее 50 г.
   

Упаковки вскрыва­ют, содержимое высыпают на гладкую чистую ровную поверхность, тща­тельно перемешивают и методом квартования выделяют пробу.
После отбора указанных проб отобранные упаковки объединенной пробы

вскрывают, содержимое высыпают на ровную гладкую чистую поверхность и

методом квартования выделяют:

4. 
   Пробу для определения радионуклидов общей массой не менее 70 г. При­чем, объем данной пробы зависит от количества потребительских упаковок в объединенной пробе (ОФС 42-0013-03, таблица 6).
   

Например, если;

• в объединенную пробу входит до 100 потребительских упаковок, объем выборки составляет 2 упаковки (но не менее 70 г);

• в объединенную пробу входит от 101 до 200 потребительских упако­вок, объем выборки составляет 3 упаковки (но не менее 70 г);

• в объединенную пробу входит от 201 до 500 потребительских упако­вок, объем выборки составляет 4 упаковки (но не менее 70 г);

• в объединенную пробу входит 501 и более потребительских упаковок,

объем выборки составляет 5 упаковок (но не менее 70 г).

Анализ ЛРС на содержание радионуклидов проводят в соответствии с тре­бованиями ОФС 42-0011-03.

5. 
   Среднюю пробу для выделения аналитических проб.
   

Массы средней и аналитических проб аналогичны таковым для сырья, поступающего партия­ми, регламентируются ОФС 42-0013-03 (таблицы 2 и 3) и зависят от морфо­логической группы и способу подготовки ЛРС.
Пробу для определения степени зараженности сырья амбарными вре­дителями при приемке фасованного ЛРС и сборов из объединенной пробы от­бирают только в случае обнаружения живых или мертвых вредителей в ходе анализа. При этом проводят дополнительный отбор пробы массой 500 г.

Маркировка образцов и документальное оформление отбора проб

Отборы проб каждой партии (серии) ЛРС оформляется документально в соответствии с требованиями ОФС 42-00-13-03:

1. Процедура отбора проб фиксируется в специальном «Журнале регистрации отбора проб», куда заносят:

• название лекарственного сырья;

• производитель;

• дата поступления ЛРС;

• количество транспортных единиц, из которых отобрана проба;

• дата отбора проб;

• масса отобранной пробы;

• общие замечания (включая все недостатки, выявленные при внешнем ос­мотре);

• фамилия, имя и отчество лица, производившего отбор проб.
2. На транспортных упаковках, из которых были отобраны пробы, указывают:

• наименование лекарственного сырья;

• номер партии (серии);

• производитель (поставщик);

• количество отобранной пробы;

• фамилия, имя и отчество ответственного за отбор проб;

• дата и место отбора пробы;

• номер записи в журнале регистрации отбора проб;

• номер сопроводительного документа (сертификата).
3. На этикетке, оформляемой для отобранной пробы, указывают:

• наименование лекарственного сырья;

• производитель (поставщик);

• номер партии (серии);

• номер сопроводительного документа (сертификата);

• дата и место отбора пробы;

• количество отобранной пробы;

• условия хранения образца;

• срок хранения пробы, номера емкости (упаковочной единицы), из кото­рой отобрана проба;

• фамилия, имя и отчество ответственного за отбор проб;

• номер записи в журнале регистрации отбора проб;

• указание, для какого вида анализа предназначена проба.

4. После проведения отбора проб и их оформления составляется «Акт отбора проб», в котором указывают следующие данные:

• фамилия, имя, отчество и должности лиц, произведших отбор проб;

• дата и место отбора проб;

• наименование продукции;

• производитель;

• номер серии (партии);

• объем поставки;

• количество отобранных проб (с учетом архивного образца);

• срок годности ЛРС.
«Акт отбора проб» составляется в 2-х экземплярах.

Один экземпляр Акта ос­тается в организации, в которой отбирались образцы,

а второй - сопровож­дает образец вместе с остальными сопроводительными документами и вспо­могательной документацией (сертификаты или аналитический паспорт).

АНАЛИЗ АНАЛИТИЧЕСКОЙ ПРОБЫ № I

Аналитическая проба № 1 используется для установления (подтвержде­ния) подлинности ЛРС, а также определения его измельченности и содержания примесей.

Определение (подтверждение) подлинности

Под подлинностью понимают соответствие сырья своему наименова­нию. Подлинность ЛРС устанавливают (подтверждают) приемами макро- и

микроскопического анализа по методикам, изложенным в общих статьях ГФ (вып.1), а также при помощи качественных реакций.

Определение измельченности

У цельного сырья измельченность определяют просеиванием аналитической пробы № 1 сквозь сито с диаметром отверстий, указанным в частном нормативном документе.

Просеивают осторожно, обязательно закрывают сито крышкой. Просеивание считают законченным, если при дополнительном просеве в течение 1 минуты масса, прошедшего сквозь сито сырья, составляет Менее 1% массы сырья, оставшегося на сите.

Сырье, прошедшее сквозь сито взвешивают и вычисляют в процентах к массе аналитической пробы. Если НТД не требует просеивания сырья, то измельченность ЛРС не определяют.

Для некоторых видов сырья, например, подземные органы и коры НТД, требует определить кусочки сырья определенных размеров. В этом случае и отбирают вручную, взвешивают и рассчитывают в процентах.

Для измельченного сырья берут два сита, так как определяют и содержание измельченных частиц, но и частиц больших размеров, так называемых частиц, не проходящих сквозь сито. Сырье просеивают сквозь 2 сита, диаметр которых указан в НТД, взвешивают на ручных весах сырье с верхнего сита и сырье прошедшее сквозь нижнее сито, и рассчитывают в процентах к массе аналитической пробы. Допустимые нормы указаны в НТД.

Определение содержания примесей

Для цельного сырья после определения измельченности, оставшуюся на сите часть аналитической пробы № 1 вручную на чистой гладкой поверхности лопаточкой или пинцетом разбирают на посторонние примеси, указанные в ФС в разделе «Числовые показатели». Обычно это:

• части сырья, утратившие нормальную окраску (побуревшие, почерневшие);

• части производящего лекарственного растения, не являющиеся сырьем;

• органическая примесь (части посторонних неядовитые растения);

• минеральная примесь (земля, песок и камни, которые можно отобрать вруч­ную).

Каждую примесь взвешивают отдельно и рассчитывают в процентах к массе 1-ой аналитической пробы. Одновременно обращают внимание на нали­чие амбарных вредителей.

<предыдущая страница | следующая страница>