ТЕМА 2. Занятие 5

ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИХ КОМБИНИРОВАННОМ И ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ

План разбора темы (сделать гиперссылки)

Комбинированное применение ЛС. Фармацевтическая и фармакологическая несовместимость. Действие лекарств при их комбинированном применении (синергизм, антагонизм, синергоантагонизм).
Лекция

Литература для обязательного изучения

Контрольные вопросы

Один из главных принципов современной фармакотерапии – использование комбинаций лекарственных средств. При рациональном комбинировании возможно добиться усиления фармакологического действия и снижения частоты побочных эффектов. Однако при данном подходе необходимо строго контролировать возможность взаимодействия лекарственных веществ между собой.

Различают несколько видов лекарственных взаимодействий:

1. 
   Физико-химические,
   
2. 
   Фармакокинетические,
   
3. 
   Фармакодинамические.
   

Физико-химические взаимодействия

С такими видами взаимодействия приходится сталкиваться уже при изготовлении лекарственного препарата. Если при этом утрачивается или изменяется терапевтический эффект композиции, либо становится невозможным точное дозирование препарата, говорят о несовместимости. Физико-химические взаимодействия препаратов вследствие несовместимости лекарственных средств обычно приводят к образованию нерастворимого осадка, потере активности лекарственного вещества в растворе либо приобретению токсичности.  Например, антибиотики группы аминогликозидов нейтрализуются при смешивании их в одном шприце с пенициллинами, железо превращается в нерастворимое соединение при добавлении тетрациклинов.

Поскольку большинство лекарственных препаратов относится либо к слабым кислотам, либо к слабым основаниям, то их сочетание в одном объеме способно к взаимной нейтрализации и ослаблению фармакологического действия препаратов.

Физико-химические взаимодействия могут происходить и в организме – желудочно-кишечном тракте, плазме крови, тканевой жидкости.

Фармакокинетические взаимодействия

   Фармакокинетические взаимодействия включают в себя изменение при совместном применении одной или нескольких характеристик фармакокинетики препаратов: всасывания, распределения, метаболизма или экскреции. Такие типы взаимодействия обычно зависят от следующих параметров: соотношения препаратов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), их липидо- и водорастворимости, рН среды, концентрации в сыворотке, времени полужизни, связывания с белками, количества в крови свободного препарата, скорости и количества экскретируемого препарата.

ИЗМЕНЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ (абсорбции) в желудочно-кишечном тракте при лекарственном взаимодействии препаратов может происходить в результате адсорбции одного из них на поверхности другого (физические взаимодействия), в результате изменения рН среды и других химических взаимодействий.

Физические взаимодействия. На всасывание множества лекарственных препаратов (антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов) могут влиять ионообменные смолы, например, холестирамин, и энтеросорбенты (активированный уголь, полисорб и др.). В результате этого взаимодействия концентрация в крови вышеперечисленных препаратов может существенно снизиться.

Химические взаимодействия в желудочно-кишечном тракте чаще всего приводят к формированию комплексных соединений или хелатов. Нерастворимые комплексы с любыми препаратами способны образовать антациды (альмагель, фосфалюгель и др.). При этом значительно нарушается всасывание лекарственных веществ и снижается эффективность терапии. Подобные реакции характерны и для антибиотиков тетрациклинового ряда. В просвете ЖКТ они связываются с множеством агентов, в том числе - любой пищей, препаратами, содержащими алюминий, кальций, цинк или магний, солями висмута, серебра, железа и со всеми двух - и трехвалентными катионами, образуя нерастворимые хелаты.

Этих видов взаимодействия можно избежать, если между приемом лекарственных препаратов сделать промежуток не менее 4 часов. Возможность неблагоприятных реакций возрастает, если препарат имеет короткий период полувыведения или для проявления его терапевтической активности требуется быстрое достижение пиковой концентрации в плазме (анальгетики, снотворные средства).

Физико-химические взаимодействия могут иметь определенное значение в детоксикации. Как известно, активированный уголь специально назначают при передозировке лекарственных средств.

Изменение рН жидкостей желудочно-кишечного тракта обычно влияет на скорость абсорбции, но не на общее количество попавшего в кровь препарата. Изменения нормальной кислотности желудка при использовании антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов второго типа, блокаторов протонной помпы и сукральфата также может влиять на биодоступность лекарственных препаратов, поскольку это меняет их растворимость в желудочном содержимом. Некоторые препараты, например, кетоконазол, практически не всасываются (90% препарата), если принимаются вместе с циметидином. В противоположность этому, увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышают всасывание глибутида примерно на 25%. Возникновения этих взаимодействий можно избежать, если назначать подобного рода препараты с интервалом в два часа.

Изменения моторики желудочно-кишечного тракта могут приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания лекарственных препаратов. Усиление моторики и скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания препаратов, поскольку лекарственное вещество быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Например, уровень циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с метоклопрамидом, поскольку метоклопрамид - это прокинетик, который ускоряет опорожнение желудка. Обратное действие наблюдается, если одновременно принимаются труднорастворимые препараты и прокинетики. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его дают одновременно с метоклопрамидом.

Противоположное действие – удлинение времени опорожнения желудка и замедление моторики приведет к замедлению всасывания большинства принимаемых перорально препаратов. Пример комбинации, вызывающей подобный эффект – антихолинергические вещества и наркотические анальгетики. Степень всасывания может меняться при снижении моторики в том случае, если препарат плохо всасывается и плохо растворяется в жидкостях, содержащихся в ЖКТ. В этом случае замедление моторики может привести к тому, что препарат сильнее растворяется и достигает места всасывания (тонкой кишки) в растворенном виде, что повышает его биодоступность.

Изменения бактериальной флоры, возникающие в результате действия антибиотиков, могут влиять на всасывание некоторых лекарственных средств, которые не полностью всасываются в тонкой кишке, или препаратов, которые после всасывания секретируются обратно в тонкую кишку. Нужно отметить относительную редкость клинически значимого вида этого взаимодействия.

Так, например, могут взаимодействовать оральные контрацептивы и антибиотики. В результате может снижаться концентрация эстрогенов из-за того, что уменьшается количество бактерий, необходимых для кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов.

Изменение распределения. После того, как лекарство всосалось, оно должно добраться до рецепторов – мишеней в органах и тканях, что зависит от состояния транспортных систем. Одновременный прием нескольких препаратов, связанных с одной и той же белковой фракцией, может вытеснить одно из фармакологических веществ из связанного состояния, увеличивая его свободную фракцию в крови. Вышесказанное имеет практическое значение для тех лекарственных средств, которые более чем на 85% связываются с белками. Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина с 98 % до 96 % приводит к увеличению его свободной фракции в крови в 2 раза. Данный вариант лекарственного взаимодействия наблюдается при сочетании дигитоксина с клофибратом.

Возможность развития взаимодействия с отрицательным эффектом возрастает, когда один из препаратов имеет небольшой объем распределения, низкую терапевтическую дозу или начинает быстро действовать.

Изменение метаболизма. Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в более полярные (водорастворимые). Эти метаболиты менее биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью. Биотрансформация может происходить не только в печени, но и в стенке кишки, почках и легких. Однако ряд веществ в результате биотрансформации становятся более активными, чем до нее.

Вероятность возникновения и выраженность взаимодействия зависит от количества и активности метаболических ферментов.

Индукция микросомальных ферментов печени. Многие лекарственные вещества и пищевые продукты могут повышать активность цитохрома Р-450 и, соответственно, изменять время полувыведения лекарства - объекта. Примерами, могущими вызывать клинически значимые взаимодействия, являются: прием рифампицина и некоторых противосудорожных лекарственных средств (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина), а также курение сигарет, хронический алкоголизм. Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев. Он также может ускорять метаболизм самого индуктора – (явление аутоиндукции, что характерно, в частности, для фенобарбитала). Система цитохромов может также индуцироваться глюкокортикоидами и некоторыми антибиотиками из группы макролидов.

Ингибирование микросомальных ферментов печени. Ингибирование ферментов группы цитохромов - это частый механизм, ответственный за возникновение лекарственных взаимодействий. Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата – объекта. Этот эффект заключается в удлинении времени полувыведения лекарства - объекта и соответственно, повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов, это, например, эритромицин. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Время развития максимального угнетения активности ферментов зависит как от самого ингибитора, так и от лекарства - объекта. Поскольку изоформы фермента отличаются генетически, зависят от воздействия окружающей среды, возраста человека, имеющихся заболеваний, то при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента у разных пациентов может варьировать. Наиболее часто встречается ингибирование изоформы 3А. Вызывать его могут кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин. Эти препараты относятся к быстро обратимым ингибиторам.

Изменение выделения. Высокополярные вещества или растворимые в воде метаболиты жирорастворимых веществ выделяются почками, в меньшей степени - печенью, с потом и грудным молоком. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий. Снижение скорость клубочковой фильтрации например, фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию, например, аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В это же самое время нефротоксичные препараты, такие, как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин.

Реабсорбция отфильтрованных и выделенных лекарственных препаратов происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках. На этот процесс влияют изменения концентрации препаратов, объемная скорость диуреза, и рН мочи по сравнению с таковым для сыворотки крови. При изменении рН мочи в дистальной части канальцев изменяется транспорт органических оснований и кислот. Эти ионизированные вещества не проходят через мембрану канальцев почек напрямую, что увеличивает скорость их экскреции. При этом общая экскреция щелочных лекарств увеличивается при повышении кислотности мочи и уменьшается при ощелачивании мочи. Так, при щелочном рН мочи увеличивается клиренс "кислых" препаратов (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салициловой кислоты). Смещение рН мочи в кислую сторону повышает выведение хинидина, кодеина, морфина, новокаина. Важный пример таких взаимодействий – это использование гидрокарбоната натрия для ощелачивания мочи и ускорения выведения ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов, сульфаниламидов при отравлении этими веществами.

Учитывая, что для ряда фармакологических препаратов важным путем элиминации является активная секреция в просвет канальцев, реакции лекарственного взаимодействия могут включать конкуренцию за активную секрецию в канальцы почек. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно лекарственное средство может снижать выведение и повышать содержание в организме другого препарата. Таким образом выведение дигоксина снижают спиронолактон (верошпирон), кордарон, верапамил, нифедипин, а на выведение пенициллинов влияет индометацин и ацетилсалициловая кислота. Фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, повышая их концентрацию в организме. При длительном применении указанной комбинации существует вероятность возникновения нефронекроза за счет проявления побочного действия аминогликозидов. Фуросемид подавляет также клиренс ампициллина, цефалоспоринов.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне их секреции имеет практическое значение только в том случае, если при фармакотерапии базовый препарат или его активный метаболит секретируется в канальцевом аппарате почек более чем на 80%, или у больного имеет место нарушение фильтрационно-реабсорбционной функции почек.
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия - это изменение ответной реакции организма больного на препарат, при этом лекарственные вещества взаимодействуют на уровне рецепторов или в результате других механизмов действия.
Синергизм лекарственных веществ

Под синергизмом понимают однонаправленное действие двух или более лекарственных препаратов. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС. Благодаря общности фармакологического эффекта и близости химического строения, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же категории. Хотя подобные взаимодействия часто используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные нежелательные реакции.

Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Он характерен для веществ разных фармакологических групп, действующих однонаправленно. Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных анестетиков, анальгетиков и миорелаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.

Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов.

В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям. Например, Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Комбинация теофиллина с β- адреномиметиками, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии.
Антагонизм лекарственных веществ

Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.

В случае конкурентного (прямого) антагонизма препараты действуют на одни и те же структуры. Выраженность проявлений конкурентного взаимодействия препаратов на уровне рецепторов зависит от степени сродства препарата к рецепторам (аффинитета).

Например, на фоне применения неселективных бета-адреноблокаторов (пропранолол, надолол) происходит уменьшение бронходилятирующего эффекта адреналина. Это обусловлено конкурентными взаимоотношениями препаратов на уровне  2 - адренорецепторов бронхов. Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может очень быстро снять угнетение функции ЦНС, вызванное диазепамом. Таким же образом антагонист опиоидных рецепторов налоксон ликвидирует действие морфина. Классическим примером такого взаимодействия может являться применение атропина при передозировке холиномиметических средств.

Конкурентный антагонизм может возникнуть не только между двумя препаратами, но и между лекарством и естественным метаболитом тела человека или микроорганизма.

При неконкурентном (косвенном) антагонизме действие веществ проявляется в области рецепторов различных типов (средства для наркоза и дыхательные аналептики). Возможен и нерецепторный антагонизм. Например, гипогликемический эффект препаратов из группы сульфанилмочевины может быть нивелирован тиазидовыми диуретиками, следствием чего будет являться нежелательная гипергликемия.

Лекарственные препараты могут изменять местный транспорт, биотрансформацию и связывание с неактинвными участками тканей других веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению симпатической инервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают инактивацию гуанетидина и препятствуют его действию. В этих условиях возможен гипертонический криз.

Снижение фармакологической активности лекарственных веществ может быть опосредовано влиянием на системы медиаторов, например, взаимодействие резерпина с ингибиторами МАО. В анестезиологии при необходимости используется антагонизм между курареподобными препаратами и антихолинестеразными средствами.

Некоторые препараты изменяют чувствительность рецепторов тканей к другим препаратам. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового наркоза является причиной аритмии. Истощение запасов калия под действием диуретиков повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Об одностороннем антагонизме говорят тогда, когда прием одного вещества полностью исключает последующее действие другого. Так, симпатолитики устраняют эффекты норадреналина, а М-холиноблокаторы – М-холиномиметиков.

При двустороннем антагонизме эффекты препаратов ослабляются независимо от очередности их приема (вещества, стимулирующие и угнетающие ЦНС).

Если одно из веществ нивелирует только некоторые эффекты другого, возникает частичный антагонизм. Например, введение атропина сульфата препятствует угнетению дыхательного центра при использовании морфина, не снижая противошокового действия последнего.

Одним из видов частичного антагонизма является синергоантагонизм. При этом взаимодействии комбинируемые лекарственные вещества синергичны по одним эффектам и антагонистичны по другим. Явление синергоантагонизма может иметь положительное значение для медицинской практики. Это явление используют при комбинации противотуберкулезных препаратов с никотиновой кислотой. При этом снижается токсичность комбинации, улучшается терапевтический эффект (синергизм по основному действию и антагонизм по побочному). В некоторых случаях препараты в больших дозах могут быть антагонистами, а в малых – синергистами (витамины).


Изменение действия лекарственных препаратов при их повторном введении

Вследствие взаимного влияния лекарственного препарата и организма при курсовом лечении могут наблюдаться неблагоприятные реакции. При этом препараты могут снижать терапевтическую активность либо возрастают их токсические свойства.

При развитии привыкания (толерантности) при повторном применении препарата его терапевтическое действие ослабевает. Поэтому для получения первоначального эффекта требуются все большие и большие дозы. Известно несколько механизмов развития толерантности: при повторных введениях некоторых веществ (кофеин, атропин, морфин и др.) ускоряется их окислительный метаболизм в печени. Появление антител к лекарственному веществу также может привести к привыканию. Привыкание описано для пероральных препаратов железа, слабительных, психотропных средств, хинина и др.

Тахифилаксия (быстрое привыкание)

Тахифилаксией называется исчезновение эффекта препарата при его повторных частых введениях. Тахифилаксия характерна для наркотических, психотропных, слабительных средств, барбитуратов. Характерный пример такого вида реакции – снижение эффекта эфедрина гидрохлорида (см. лекцию «Вещества, действующие на адренергические структуры»).

Лекарственная зависимость. Так называют невозможность отказа от приема препарата вследствие психического пристрастия (психическая зависимость) или изменения метаболических процессов под влиянием препарата (физическая зависимость).

Психическая лекарственная зависимость заключается в том, что прекращение введения того или другого препарата вызывает эмоциональный дискомфорт, и человек прибегает к повторному приему вещества с целью снятия дискомфорта (ощущения эйфории, облегчения засыпания, повышения работоспособности). При физической лекарственной зависимости повторное введение вещества больным диктуется необходимостью не только воспроизвести состояние эйфории, но и купировать абстинентный синдром.

Довольно многие из веществ, действующих на ЦНС, способны вызвать пристрастие. Это, например, наркотические анальгетики – морфина гидрохлорид, омнопон; снотворные и другие угнетающие ЦНС средства - барбитураты, мепробамат, бензодиазепины; стимуляторы ЦНС – кофеин и др.

Кумуляция возникает, если лекарственное вещество способно накапливаться в депо организма (например, в жировой ткани). При этом оно способно постепенно выделяться из депо обратно в кровь и вызывать интоксикацию. Различают материальную (накапливается само вещество) и функциональную («накапливается» фармакологический эффект) кумуляцию. К веществам с выраженной способностью к кумуляции относятся, в частности, сердечные гликозиды группы наперстянки, барбитураты, бензодиазепиновые транквилизаторы, хинидина сульфат.

Синдром отмены. Под синдромом отмены понимают комплекс явлений, который развивается при внезапном прекращении приема лекарственного препарата после длительного применения его, как правило, в больших дозировках. Это одна из самых трудных проблем современной медикаментозной терапии. Явления абстиненции, которые возникают у лиц, страдающих лекарственной зависимостью, после внезапной отмены привычного вещества представляют собой одну из разновидностей синдрома отмены.

Чаще всего синдром отмены может развиться после внезапного прекращения приема гормональных препаратов (глюкокортикоиды, тиреоидин и др.), гипотензивных средств (клофелин), антиангинальных веществ (бета-АБ), барбитуратов (фенобарбитал и др.), бензодиазепинов, антикоагулянтов (гепарин и др.), Н2-гистаминоблокаторов (циметидин и др.) Риск возникновения синдрома отмены можно уменьшить путем постепенного уменьшения дозировок препарата перед тем, как прекратить его назначение.