Трифлон: в начале была идея…
Трифлон - новый, высокоэффективный противомикробный препарат для птицеводства
Кузьмин А.А., к.в.н., Боровко А.Н., Сахацкий И.Н., к.в.н., Соколов Ю.В., к.фарм.н.
АО «Биофарм», г. Харьков
Контроль заболеваемости птицы, вызванной патогенными штаммами E. сoli, а также другими микроорганизмами, является очень актуальным в промышленном птицеводстве. Препараты, предназначенные для этих целей, должны иметь следующие свойства:
-
Высокая противомикробная активность -
Медленное развитие резистентности у микроорганизмов -
Высокая технологичность применения (легкость введения с питьевой водой, высокая растворимость в воде, возможность комбинирования с другими медикаментозными и иммунобиологическими препаратами) -
Отсутствие токсичности -
Отсутствие отрицательного действия на продуктивность птицы -
Отсутствие отрицательного влияния на качество мяса -
Отсутствие отрицательного действия на сапрофитную и полезную микрофлору -
Короткий период выведения из организма птицы с целью недопущения попадания остаточных количеств препарата в пищу человеку.
Вследствие регулярного использования антибиотиков и других антимикробных препаратов в промышленном птицеводстве микроорганизмы выработали к ним разную степень устойчивости, из-за чего эффективность традиционных противомикробных средств в большинстве случаев не удовлетворяет практических ветеринарных врачей.
Перед научным подразделением АО «Биофарм» была поставлена задача разработать противомикробный препарат, который отвечает всем вышеперечисленным качествам. В результате теоретической проработки было установлено, что наивысшей антимикробной активностью против кишечных патогенов у птиц обладает энрофлоксацин, а также ко-тримоксазол (комбинация триметоприма с сульфаниламидом) [1]:
Рис. 1. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для E. сoli противомикробных препаратов (мкг/мл, 1204 изолятов)
Ко-тримоксазол и энрофлоксацин давно с успехом применяются как противомикробные средства в гуманной и ветеринарной медицине. Оба препарата имеют широкий спектр действия, подобные фармакокинетические особенности, низкую токсичность и медленное образование резистентности к ним у микроорганизмов.
Ко-тримоксазол давно известен, как химиотерапевтическое средство с широким спектром бактериостатического действия, обусловленного блокированием биосинтеза фолатов в микробных клетках: сульфаниламид блокирует синтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм препятствует преобразованию дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. В последние годы пришло новое понимание роли триметоприма и сульфаниламидов в этом комбинированном препарате [2]. Установлено, что эффективность комбинации триметоприма с сульфаниламидом, которая выявлена in vitro, не является такой же in vivo, т.е. в организме человека или животных. В опытах in vitro наиболее эффективным было сочетание 1 части триметоприма и 20 частей сульфаниламида [3]. При этом для достижения такого же соотношения концентраций в плазме крови, количество триметоприма и сульфаниламида в препаратах, предназначенных для введения внутрь, должно было быть равным 1:5. Это соотношение было выбрано в качестве своеобразного стандарта. Однако бактериемия встречается редко. В большинстве клинических случаев имеет значение концентрация противомикробных средств не в крови, а в органах и тканях, в месте локализации микроорганизмов. В связи с высокой липофильностью, концентрация триметоприма в органах и тканях, а также моче, значительно превосходит концентрацию в плазме крови. Для сульфаниламидов такая разница отсутствует. Вследствие высокой липофильности, кажущийся объем распределения триметоприма (около 100 л для человека) более чем в 12 раз превосходит объем распределения сульфаметоксазола (около 8 л), поэтому соотношение концентраций препаратов в тканях значительно отличается от 1:20. В моче, например, оно может достигать 1:1; при этом какой-либо синергизм отсутствует. Таким образом, сульфаниламидный компонент в местах нахождения микроорганизмов не может достичь концентрации, достаточной для выраженного противомикробного действия и представляет собой балласт. Кроме того, сульфаниламиды вносят значительный вклад в развитие побочных реакций, которые возникают после применения комбинированных препаратов [3].
В результате было принято решение исключить из разрабатываемого препарата сульфаниламидный компонент, как неэффективный и токсичный.
Энрофлоксацин продолжает оставаться одним из основных противомикробных средств в ветеринарной медицине. Несмотря на продолжительное применение, резистентность к нему у микроорганизмов вырабатывается достаточно медленно. Он имеет низкую токсичность и широкий спектр действия. Практически не вызывает кишечного дисбактериоза. Имеет относительно низкую цену.
Комбинация энрофлоксацина и триметоприма была признана нами очень перспективной для создания нового препарата, предназначенного для применения в птицеводстве. Основные трудности заключались в том, что из энрофлоксацина можно легко изготовить пероральный раствор, а триметоприм существует только в виде порошка и суспензии для перорального применения. В результате исследований, направленных на получение растворимой в воде формы триметоприма, нами впервые в мировой практике был получен раствор триметоприма, пригодный для перорального применения в виде водного раствора, совместимого с раствором энрофлоксацина. Комбинированный раствор триметоприма (5%) и энрофлоксацина (10%) носит название «Трифлон». Трифлон сохраняет стабильность в воде любой жесткости, любой концентрации и полностью пригоден для применения через системы поения в промышленном птицеводстве.
Фармацевтическая совместимость
Изучение фармацевтической совместимости триметоприма и энрофлоксацина проводилось путем изучения основных физико-химических свойств растворов этих синтетических противомикробных средств. Для этого были изготовлены растворы триметоприма и энрофлоксацина разных концентраций в разных растворителях при разных условиях температуры и рН. Были определены оптимальные условия, при которых энрофлоксацин и триметоприм содержатся в дисперсной системе в виде истинных растворов, что достигнуто впервые.
<предыдущая страница | следующая страница>