МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
КАФЕДРА ПЕДИАТРИИ

С.Э.ЗАГОРСКИЙ, Л.М.БЕЛЯЕВА
ХРОНИЧЕСКИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
(современный подход к диагностике, лечению и реабилитации)

Учебно-методическое пособие


Минск БелМАПО

2007

УДК 616.34-0002-036.2-053.2/.7-07-08-036.82 (075.9)

ББК 54.133я7

З-14

Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия УМС Белорусской медицинской академии последипломного образования

протокол № от 2007г.

Авторы:

к.м.н. С.Э.Загорский, д.м.н., проф. Л.М.Беляева

Рецензенты:

Заведующий кафедрой детских болезней № 1 БГМУ, профессор, заслуженный деятель науки РБ, доктор мед. наук А.В.Сукало

Заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней БГМУ, доцент, к.м.н. В.И.Твардовский

З -14 Хронические воспалительные заболевания кишечника у детей и подростков (современный подход к диагностике, лечению и реабилитации): Учебно-методическое пособие / С.Э.Загорский, Л.М.Беляева – Минск: БелМАПО, 2007. – 29с.

ISBN
В пособии изложены современные представления о хронических воспалительных заболеваниях кишечника у детей и подростков. Приведены данные по эпидемиологии, этиологии и патогенезу язвенного колита и болезни Крона; освещены клинические проявления, вопросы классификации, диагностики, дифференциальной диагностики; представлены подходы к лечению и профилактике этих заболеваний.

Учебно-методическое пособие предназначено для педиатров, подростковых врачей, детских гастроэнтерологов.

УДК 616.34-0002-036.2-053.2/.7-07-08-036.82 (075.9)

ББК 54.133 я 7

ISBN

Введение
В течение последних десятилетий заболевания желудочно-кишечного тракта прочно занимают одну из лидирующих позиций в структуре болезней детей и подростков. Так, по официальным отчетам МЗ РБ, в 2004 году патология органов пищеварения регистрировалась на уровне 5219,3 случаев на 100 000 детского населения и соответственно 4196,0 случаев среди подростков. При этом отмечается отчетливая тенденция к изменению нозологической структуры болезней пищеварительной системы в детском и подростковом возрасте. Имеет место увеличение количества больных с заболеваниями кишечника, желчнокаменной болезнью, поражениями пищевода, поджелудочной железы, печени. Среди факторов, способствующих развитию хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК), обсуждается роль неблагоприятных экологических воздействий, различных инфекций, паразитарных инвазий, погрешностей в питании, стресса, курения и др.. В генезе хронического воспаления в кишечнике особое значение придается наследственной предрасположенности. Благодаря внедрению современных диагностических методов (колоноскопия, компьютерная томография (КТ), магниторезонансная томография (МРТ)) расширились возможности по выявлению ХВЗК.

В последние годы наблюдается омоложение ХВЗК. Примерно у 30% пациентов первая манифестация этих болезней обычно происходит до 18-летнего возраста. В детском и подростковом возрасте ХВЗК имеют особенности характера течения, они влияют на рост и половое созревание больного, значительно изменяют качество жизни, создавая комплекс психологических и социальных проблем.

Известно, что хроническое воспалительное поражение кишечника приводит к необратимому нарушению его структуры и функции, нередко сопровождаясь опасными для жизни осложнениями и инвалидизацией больного.

В последнее время достигнут существенный прогресс в изучении патогенеза и диагностике хронических воспалительных заболеваний кишечника, что, несомненно, позволит педиатрам своевременно диагностировать эти заболевания и проводить адекватное лечение.

К хроническим воспалительным заболеваниям кишечника относятся неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (гранулематоз кишечника).

По данным Всемирной гастроэнтерологической ассоциации (OMGE),

Язвенный колит (ЯК) представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника неуточненного происхождения, которое клинически характеризуется рецидивирующим течением с периодами кровавой диареи и патоморфологически – диффузным воспалительным процессом в стенке толстой кишки.

Болезнь Крона (БК) - это хронический воспалительный процесс, который потенциально может поражать любую часть кишечной трубки (от слизистой рта до ануса). Существенной специфической особенностью этой патологии является локальность, при этом поражённые сегменты чередуются с неизменёнными. В процесс вовлекаются все слои кишечной стенки, т.е. имеет место трансмуральное поражение. Типичной характеристикой заболевания является формирование лимфоидных гранулём (гранулематоз слизистой).

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) эти забо-левания относятся к рубрике НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ЭНТЕРИТЫ И КОЛИТЫ (К50-52).

Эпидемиология. ЯК и БК наиболее часто встречаются в индустриально развитых странах Северной Европы и Северной Америки.

Основные эпидемиологические данные у взрослых и детей приведены в таблице 1.

Таблица 1

Эпидемиологические данные по ХВЗК

	ЯК	БК
Заболеваемость	5-30 на 100 000 населения	5-20 на 100 000 населения
Распространённость	30-240 на 100 000	10-150 на 100 000
Начало заболевания	В любом возрасте	2 пика: 20-29 и 60-79 лет
Половые различия	Отсутствуют	Чаще болеют женщины (1,2:1)
Заболеваемость среди детей	0,5-4,3 на 100 000 детского населения	0,2-8,5 на 100 000 детского населения (до 10 лет редко)

В США насчитывается более 250 тыс. больных – это 25 млн. врачебных визитов, 29 тыс. госпитализаций и огромные финансовые потери.

По данным единственного на территории СНГ исследования, проведенного в Московской области (1997), заболеваемость ЯК составила 1,7 на 100 000 населения, а БК 0,3 на 100 000; распространенность ЯК и БК - соответственно 22,3 и 3,5 на 100 000 населения.

Данные по эпидемиологии ХВЗК у детей в РБ отсутствуют. По приблизительным оценкам, в настоящее время распространенность ХВЗК у детей составляет 2,2-6,8 случаев на 100 тысяч детского населения. В последние годы отмечается тенденция роста числа больных БК по сравнению с ЯК. Несмотря на более низкий уровень заболеваемости ХВЗК у детей по сравнению со взрослыми, рост больных ЯК и БК среди детского населения продолжается в течение последних 30-40 лет. 20-30% случаев ХВЗК берут своё начало в возрасте до 18 лет, при этом отмечается тенденция к росту заболевания в более раннем возрасте.
ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЯ
Этиология остаётся неуточнённой, признанным считается мультифакториальный генез хронических воспалительных заболеваний кишечника. При этом к развитию ХВЗК приводит комплексное взаимодействие генетических, иммунных факторов и влияния окружающей среды.

• 
  Генетические факторы:
  

Регистрируется высокая частота данной патологии среди представителей белой расы (европейцев), евреев (у евреев риск развития болезни составляет 8%, что в 14 раз выше, чем в популяции). Семейные случаи заболевания отмечаются у 10-20% пациентов, чаще при БК. Родственники первой степени родства имеют риск развития БК в 10-35 раз выше, а риск развития ЯК – в 8-10 раз выше, чем в общей популяции. Если БК или ЯК страдают оба родителя, то риск развития у ребенка ХВЗК к 20-летнему возрасту составит 52%.

Конкордантность у монозиготных близнецов с БК составляет 44-58%, у дизиготных - 0-3,8%; при ЯК для монозиготных близнецов – 14-19%, а для дизиготных – 0-5%.

Связь с HLA системой человека. Полученные данные свидетельствуют о значительном полиморфизме антигенов главного комплекса гистосовместимости при ХВЗК в Италии, Финляндии, Японии, Индии, России. Аллель DRB1*01 является генетическим маркером предрасположенности к началу заболевания в молодом возрасте и к хроническому непрерывному течению ЯК; аллель DRB*08 положительно ассоциирован с дистальными формами заболевания (проктит и проктосигмоидит) и возникновением его в возрасте 30-49 лет.

Установлено, что ЯК и БК имеют общий генетический маркер предрасположенности

аллель DRB1*01 в российской популяции.

Локусы, предположительно ответственные за развитие ХВЗК, обнаружены на хромосомах 1, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16, 19 (IBD 1-8). Наиболее изучен ген IBD1, ответственный за предрасположенность к БК в одном из локусов 16-й хромосомы и получивший название NOD2/CARD15. NOD2/CARD15 экспрессируется на моноцитах и активирует нуклеарный кβ-фактор (NF-кβ), запускающий иммунный ответ на воспалительную реакцию. Мутации в данном гене приводят к раннему старту БК и повышенному риску стенозирования кишки.

Идентифицированы гены, не повышающие риск развития ХВЗК, но влияющие на течение заболевания. В частности, мутации в генотипе интерлейкина-6 (ИЛ-6) ассоциируются с развитием системного остеопороза и задержки роста при БК.

Иммунологические исследования. Одним из маркеров ЯК являются pANCA (перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела). Эти антитела определяются более чем у 70% пациентов ЯК и лишь у 6-15% больных БК. Маркером БК являются антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA).

Дальнейшее изучение генетических маркеров ЯК и БК позволит уточнить механизмы патогенеза заболеваний, выявлять случаи высокого риска развития их, прогнозировать течение патологического процесса, а возможно, и разработать новые принципы лечения.

• 
  Роль микробного фактора:
  

Инфекционная теория происхождения ЯК и БК дискутируется уже давно. Обсуждается роль различных микробных агентов и вирусов, положительный клинический эффект при лечении антибактериальными препаратами, особенно БК. В литературе рассматриваются в качестве возможного этиологического фактора при БК Mycobacterium paratuberculosis, вирус кори и Listeria monocytogenes.

Высказывается гипотеза, что воспалительные заболевания кишечника – генетически детерминированная иммунопатологическая реакция организма человека на собственную кишечную микрофлору.

В пользу этого факта свидетельствуют полученные в нескольких исследованиях данные о том, что дефект барьерной функции кишки и (или) иммунного ответа ведёт к развитию хронического воспаления. Наличие дисбиотических нарушений у большинства больных ЯК и БК наблюдали многие авторы. При этом своевременное лечение дисбиоза у таких больных демонстрирует положительный клинический эффект.

В литературе продолжает дискутироваться вопрос о возможности существования ещё не открытого возбудителя данной патологии. Тем не менее, опубликованные недавно исследования подтверждают, что некоторые непатогенные штаммы E.Coli могут с успехом использоваться при лечении ЯК. Это указывает на то, что внутриполостная кишечная микрофлора может играть важную роль в патогенезе этих заболеваний.

Сформулирована оригинальная «гигиеническая» гипотеза ХВЗК. Согласно этой гипотезе хорошая гигиена – фактор риска развития ХВЗК. Эпидемиологические данные позволяют предполагать, что глистная инвазия защищает от аллергических и хронических аутоиммунных заболеваний. Именно этим следует объяснять убывание распространенности ХВЗК с Севера на Юг и ранее отмечавшееся отсутствие ХВЗК в развивающихся странах. Благоприятный эффект, достигнутый в клинических испытаниях применения гельминтов в лечении ХВЗК у человека, при которых удается достичь ремиссии более чем у 70% больных, поддерживает эту концепцию. Существует реципрокная связь между экспозицией Helicobacter pylori и ХВЗК, особенно при болезни Крона. У больных, инфицированных H. pylori, заболевание протекает легче, проявления болезни возникают позже, а обострения БК встречаются реже. Всё это в совокупности свидетельствует о том, что эпидемиология ХВЗК должна увязываться с микроэкологией кишечника, и в этом ключ к пониманию риска и защитных факторов при ХВЗК.

• 
  Факторы риска окружающей среды:
  

При анализе эпидемиологических данных по воспалительным заболеваниям кишечника чётко прослеживается связь между частотой ХВЗК и факторами внешней среды, что предполагает важную роль последних в генезе этих нозологических форм.

Наибольшее распространение ЯК и БК получили в промышленно развитых странах Европы и Северной Америки.

Имеется мнение о роли в генезе ЯК и БК стрессовых ситуаций.

Курение оказывает негативное воздействие на развитие и течение БК.

Лекарственные препараты. Рассматриваются в качестве фактора риска развития НЯК и БК пероральные контрацептивы, однако в настоящее время убедительных доказательств этого предположения не получено.

Нерациональное питание. избыточное потребление легкоусвояемых углеводов, кока-колы, недостаток пищевых волокон, дефицит полиненасыщенных жирных кислот (показан значительный рост данной патологии в странах, где в рационе используют «fast food» 2 и более раз в неделю).

У детей достаточно важны такие особенности раннего анамнеза, как неблагоприятный акушерский анамнез, раннее искусственное вскармливание, частые кишечные и детские инфекции.

Патогенез возникновения ХВЗК
В генезе воспалительных заболеваний кишечника важную роль играет состояние кишечной стенки и местного иммунитета.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) постоянно подвергается воздействию чужеродных агентов, прежде всего пищевых и микробных антигенов, и хорошо оснащён для выполнения функции защиты. Известно, что лимфоидные элементы составляют ¼ массы слизистой оболочки пищеварительной системы. В местном иммунном ответе участвуют ассоциированные с ЖКТ лимфоидная ткань (пейеровы бляшки), иммунокомпетентные клетки собственной пластинки слизистой оболочки и интраэпителиальные лимфоциты.

В основе развития воспалительной реакции в стенке кишки - нарушения регуляции местного иммунного ответа.

Стенка тонкой кишки прежде всего играет роль барьера, препятствующего попаданию в общий кровоток пищевых и микробных антигенов.

Кишечный барьер состоит из трёх основных компонентов.

1-й - поверхностный слой слизи, покрывающий эпителиальные клетки. Это гель, сформированный из гликопротеиновых полимеров, который замедляет или останавливает продвижение антигенов к кишечной стенке; содержит секреторные иммуноглобулины Ig A₁ и Ig A₂, лизоцим и лактоферрин, выполняющие функцию иммунной защиты

2-й - поверхностный эпителий тонкокишечной стенки (имеет щёточную кайму, состоящую из микроворсинок, всасывательная способность которых велика, однако ограничена размерами молекул)

3-й - иммунный аппарат (интраэпителиальные лимфоциты, макрофаги, лимфоциты, тучные клетки собственной пластинки тонкой кишки)

До сих пор остаётся неясным – является ли нарушенная проницаемость при ХВЗК результатом первичного дефекта кишечного барьера или этот дефект возникает вторично после воспалительной реакции.

Данные литературы по вопросу о состоянии проницаемости кишечного барьера при ХВЗК достаточно разноречивы. Это связано с тем, что до сих пор отсутствуют единые методологические подходы для оценки состояния кишечного барьера.

В настоящее время накоплены значительные знания о патогенезе ХВЗК. Установлены существенные различия патогенеза БК и ЯК. В упрощенном виде его можно представить следующим образом. На начальных этапах развития ЯК преобладают функциональные изменения эпителия. Повышенное количество активированных Toll-рецепторов-4 на его поверхности, распознающих бактериальные эндотоксины, запускает выработку разнообразных хемокинов, привлекающих лейкоциты в слизистую оболочку из кровотока. Нейтрофилы повреждают эпителий и формируют неоэпитопы с последующим образованием аутоантител и активацией комплемента, что усугубляет ситуацию. Ключевым моментом развития ЯК считают неадекватный контроль воспалительных стимулов самим эпителием, т.е. нарушения врожденного иммунного ответа. Иначе обстоит дело с БК, при которой первично страдают адаптивные иммунные реакции. Т-лимфоциты активируются клетками, представляющими антиген, и проявляют устойчивость к индукции апоптоза. Пролиферирующие лимфоциты CD4+ высвобождают Th1-цитокины, включая интерферон-γ (ИФ-γ), ИЛ-2, α-фактор некроз опухоли (α-ФНО).

К медиаторам воспаления при данной патологии относятся также ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, эйкозаноиды, метаболиты кислорода (свободные радикалы) и NO.

На рис. 1 отражено соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при воспалении в кишечнике.

Провоспалительные

Рис. 1. Дисбаланс цитокинов при хроническом воспалении

(по Papachristou G. et al., 2004, с дополнениями Е.А.Белоусовой)

Перераспределение иммунокомпетентных клеток и выраженная лимфоцитарная инфильтрация слизистой оболочки тонкой и толстой кишки сопровождаются также дефектом кишечного барьера. Нарушение барьерной функции кишки ведёт к накоплению в стенке органа полиморфно-ядерных лейкоцитов, вызывающих криптиты и крипт-абсцессы.

Схематически развитие воспалительного процесса в кишечнике при ХВЗК представлено на рис. 2.

Рис.2. Схема развития воспалительного процесса в кишечнике при ХВЗК

Таким образом, хронизация воспаления является результатом постоянного воздействия различных экзогенных и эндогенных факторов, а также генетически детерминированных неполноценного местного иммунного ответа и нарушенной кишечной проницаемости.

Клинические проявления
Клиническая картина ХВЗК включает в себя кишечные и внекишечные проявления, а также общие признаки воспаления. Несмотря на различия в патогенезе, ЯК и БК имеют ряд общих клинических симптомов, среди которых следует отметить боли в животе, расстройства стула с нарушением его консистенции, частоты (чаще диарея) и наличием патологических примесей, снижение массы тела.

Важным для детского возраста является такой показатель, как задержка темпов роста. Задержка темпов роста характеризуется отставанием в формировании скелета и половом развитии. Генез задержки темпов роста мультифакториальный: среди предрасполагающих факторов выделяют недостаточный прием пищи, системные последствия воспаления в кишечнике, нарушения функционирования оси гормон роста/инсулиноподобный фактор роста и применение кортикостероидов.

Основные клинические признаки ХВЗК и частота их встречаемости отражены в табл. 2.

следующая страница>